‘In mijn experimenten vormde zich een bezinksel dat niet behoort tot enig bekend type proteïne.’ Aldus biochemicus Johann Friedrich Miescher 150 jaar geleden in een brief die het onderzoek naar alle levende organismen tot vandaag definieert. Welk mysterieus biochemisch macromolecuul heeft hij als eerste ontdekt?
‘In mijn experimenten met laag-alkalische vloeistoffen’, schrijft Miescher voluit op 26 februari 1869, ‘vormde zich een bezinksel dat niet opgelost kon worden in water, azijnzuur en sterk verdund zoutzuur of in een zoutoplossing, en dat bijgevolg niet behoort tot enig bekend type proteïne.’ In zijn brief aan zijn oom en hoogleraar anatomie en fysiologie Wilhelm His geeft Miescher de mysterieuze substantie een zelfverzonnen naam: ‘nucleïne’. Hij heeft ze aangetroffen in celkernen. ‘Nucleus’ in het Latijn, meervoud ‘nuclei’, vandaar.
De opwinding klinkt anderhalve eeuw later nog steeds door in de vele studies en analyses die Ralf Dahm al sinds 2008 publiceert in diverse gerespecteerde vakbladen. Dahm, Miescher-expert bij uitstek en directeur van het Institute of Molecular Biology (Johannes Gutenberg-Universität Mainz), stelt: ‘Zonder dat hij ook maar enig idee had van hoe zijn nucleïne precies werkte, veronderstelde Miescher toch al dat zij een centrale rol speelde in de werking van cellen. Later dat jaar, in december, schreef hij in een andere brief aan zijn oom onder meer dat verder onderzoek van de werking van nucleïne best wel eens zou kunnen leiden tot een beter inzicht in een aantal pathologische processen. Met name om ze van elkaar te onderscheiden, en hij wees er bijvoorbeeld op dat een toename van nucleïde substanties volgens hem een voorafgaande fase was van celdeling zoals die optreedt bij tumoren.’
Het lijkt op het eerste gezicht een van de ontelbare doorbraken in de wetenschappelijke geschiedenis, maar het is veel meer dan dat. Wetenschappelijk wonderkind Miescher – hij was pas 25 – stootte namelijk als eerste onderzoeker op de bouwsteen aller bouwstenen van het leven, en vandaag kent iedereen zijn nucleïne onder een andere naam. Desoxyribonucleïnezuur, afgekort: DNA.
‘De cel is de basis van het leven’
Wie was die intussen grotendeels vergeten geraakte wetenschappelijke reus eigenlijk?
Miescher (1844 -1895) is een telg uit een wetenschappelijke dynastie in de traditie van vroegere eeuwen. Naast zijn oom is er ook zijn vader, die ook Johann Friedrich heet en hoogleraar anatomie was aan de universiteit van familiethuisstad Bazel. Parallel met een andere rode draad in de zeer beperkte en hoogst exclusieve academische wereld van weleer leidt zijn parcours hem langs een hele rist grote namen en pioniers aan prestigieuze universiteiten. Een route die hem stap voor stap naar DNA zal leiden.
In Göttingen gaat Miescher een tijd in de leer bij de Duitse pionier van de organische chemie Friedrich Wöhler. Die bewees onder meer dat er niet zoiets nodig was als een ongrijpbare, zeg maar goddelijke levenskracht om organische samenstellingen te doen ontstaan. Sommige, zo toonde Wöhler aan, kon je namelijk door synthese in vitro creëren. Het zuigt Miescher mee op in de heersende wetenschappelijke tijdgeest, zoals die uitgedragen wordt door Louis Pasteur, grondlegger van de cellulaire pathologie Rudolf Virchow en infectieziekte-pionier Joseph Lister. De rode draad door hun en op dat moment de nieuwe basisgedachte in hun vakgebieden: de cel is de basis van het leven.
Dat wordt heel specifiek de levenslange focus van Mieschers eigen onderzoek met onder meer zalmensperma. Te beginnen aan de universiteit van Tübingen, onder de vleugels van Felix Hoppe-Seyler, de oervader van de biochemie en de moleculaire biologie. ‘Mieschers hoofddoel’, stelt Ralf Dahm in zijn standaardstudie Friedrich Miescher and the discovery of DNA (Developmental Biology), ‘was het geheim van de bouwstenen van het leven ontdekken. Hij koos voor witte bloedcellen als vertrekpunt en onderzocht in eerste instantie de eiwitten die zich daarin bevinden. Daar kwam in die tijd nog behoorlijk wat trial and error bij kijken, en het is op die manier dat hij op die onbekende stof stootte. Nucleïne, dus.’
Niemand kan op dat moment vermoeden dat het later zal beschouwd worden als een beslissende volgende stap, na twee eerdere doorbraken van amper een paar jaar voordien. Het is op dat moment nog niet langer dan vier jaar geleden dat ‘Vader van de Genetica’ Gregor Mendel in 1865 heeft ontdekt dat er zoiets bestaat als wetmatigheden bij het doorgeven van erfelijke kenmerken. Een jaar later heeft Ernst Haeckel vooropgesteld dat de factoren die daarvoor verantwoordelijk waren in de celkern moesten worden gezocht.
Maar hoe of wat, en vooral welke specifieke elementen daar dan verantwoordelijk voor waren? Daar waren Mendel en Haeckel niet achter gekomen. Nucleïne dus, DNA. En toch wordt Mieschers revolutionaire ontdekking aanvankelijk niet op spontaan gejuich onthaald.
Twijfel en onderschatting
‘Miecher’, gaat Dahm verder, ‘rondde zijn eerste serie experimenten verder af in de herfst van 1869. Toen vond hij het tijd om zijn horizon te verruimen en hij verplaatste zijn werkterrein naar het destijds zeer hoog aangeschreven Instituut voor Fysiologie, aan de universiteit van Leipzig.’ Daar bereidt Miescher de wetenschappelijke publicatie voor waarmee hij zijn ontdekking aan de academische wereld wil openbaren. Zàl openbaren, daar is hij rotsvast van overtuigd. Ook omdat Felix Hoppe-Seyler daarover zal beslissen, en heeft hij zijn eerste experimenten niet onder zijn toezicht en in zijn laboratorium uitgevoerd? Dat moet dus wel lukken. Maar het loopt anders.
Ralf Dahm: ‘Hoppe-Seyler was plots nogal sceptisch over Mieschers onderzoek, en besloot de experimenten zelf over te doen. Een jaar later pas was hij overtuigd, en dan duurde het nog tot 1871 voor Mieschers manuscript gepubliceerd werd. Gekoppeld aan een studie van Hoppe-Seyler zelf waarin hij Mieschers bevindingen omstandig bevestigde.’ Toeval en/of zonder enig eigenbelang? Hoe de vork ook aan de steel zit, Hoppe-Seyler geeft in elk geval dan al aan waarom Mieschers onderzoeksresultaten vandaag nog steeds zo cruciaal zijn: ‘Voor het eerst krijgen we inzichten in de chemische samenstelling van een cel en vooral van haar kern.’
‘Miescher was zelf sowieso al rotsvast overtuigd van het belang van zijn ontdekking’, gaat Ralf Dahm verder. ‘Hij schreeuwde het van de daken dat hij een stof ontdekt had die net zo belangrijk was als het eiwit en besloot zijn publicatie met: “Dit is hoever ik geraakt ben op basis van het materiaal dat ik tot mijn beschikking heb. Maar ik geloof dat de aangegeven resultaten, hoe fragmentarisch ze ook zijn, significant genoeg zijn om anderen, scheikundigen in het bijzonder, uit te nodigen tot verder onderzoek. Kennis van de relatie tussen substanties in de celkern, proteïnen en hun dichtste omschakelingsproducten zullen stap voor stap helpen de sluier op te lichten die nog altijd de interne processen van de celgroei aan het zicht onttrekt.”’
En dat gebeurt ook. Vertrekkende bij Miescher leiden een hele resem tussenstappen naar o.m. de ontrafeling van structuur van DNA (de dubbele helix) door James Watson en Francis Crick in 1953, het eerste geneesmiddel op basis van recombinant-DNA-technologie (1982), het in kaart brengen van het volledige menselijk genoom enzovoort. Maar op het moment zelf is de waardering voor Miescher lang niet navenant, stipt Ralf Dahm aan. ‘Hij leefde en werkte in een periode waarin nieuwe ontdekkingen en concepten in het algemeen konden rekenen op zeer grote belangstelling in de wetenschappelijke wereld. Maar zijn specifieke ontdekking van het DNA werd in grote lijnen ondergewaardeerd. Vandaag is de moleculaire structuur van de cel een van de meest fundamentele kwesties die er zijn, maar destijds zag nog zo goed als niemand het grote belang in van Mieschers bevindingen. Dat bleef zo tot ongeveer halfweg de 20ste eeuw. Miescher was toen al 50 jaar overleden en grotendeels vergeten geraakt, en hij krijgt ook vandaag nog zelden de credits voor zijn ontdekking.’
Wat voor een stuk ook aan Miescher zelf ligt, nuanceert Dahm. ‘Hij was een gepassioneerd wetenschapper die het DNA behoorlijk wat zijn geheimen ontfutseld heeft. En dat ondanks de nog relatief primitieve technologieën waarover hij kon beschikken. Hij had een instinct om de sleutelvragen te zien en daarna op zoek te gaan naar de juiste manier om ze te beantwoorden. Maar daartegenover stond een manifest gebrek aan talent om te communiceren over zijn werk. Om het, als het ware, te promoten. Daar kwam nog bij dat hij een geobsedeerd perfectionist was. Hij bleef zijn experimenten almaar opnieuw doen, zijn analyses telkens weer toetsen en dan nog twijfelen om hij ze wel naar buiten zou brengen. In heel zijn carrière – alles bij elkaar toch bijna drie decennia – publiceerde hij niet meer dan negen papers, en slechts een handvol van zijn lezingen verschenen in gedrukte vorm.’
Johann Friedrich Miescher overleed op zijn 51ste. Voor de postume publicatie van zijn verzameld werk schreef zijn oom Wilhelm His in de inleiding: ‘De waardering voor Miescher en zijn werk zal niet afnemen. Integendeel, ze zal blijven aangroeien en zijn ontdekkingen en ideeën zullen de zaadjes zijn van een vruchtbare toekomst.’
Wat heet.
