Antibiotica falen steeds vaker. Artsen werken aan behandelingen tegen resistentie, maar vergeten daarbij een belangrijke groep bacteriën ‘in winterslaap’.
Bacteriën in een winterslaap zijn in staat een dodelijke antibioticumstorm uit te zitten. Naast het vaak besproken probleem van resistentie passen ziekteverwekkende bacteriën deze alternatieve strategie inventief toe om antibiotica te omzeilen.
In mijn doctoraatsonderzoek kwam deze vorm van tolerantie naar boven als de beste overlevingsstrategie voor bacteriën die vaak met antibiotica in contact kwamen. Meer aandacht van dokters, ziekenhuizen en de farma-industrie voor dit therapiefalen kan de onheilspellende vooruitblik op onze geneeskunde verbeteren. Het kan tal van levens redden.
Vergeten strategie
Als preventieve antibioticumkuren ineffectief blijken, kunnen de gevolgen zwaar zijn. Voorspellingen spreken van 10 miljoen doden wereldwijd tegen 2050 door falende antibiotica. Banale infecties zouden binnenkort terug dodelijk worden en ook standaardoperaties worden zeer risicovol. Oorzaken van deze antibioticumcrisis zijn het gebrek aan nieuwe antibiotica en vooral resistentieontwikkeling en -verspreiding tegen bestaande geneesmiddelen.
Resistente bacteriën groeien in aanwezigheid van een geneesmiddel dat hen normaal zou doden. Ze ontstaan door zeldzame foutjes in het bacteriële DNA die toevallig goed van pas komen. De foutjes kunnen ervoor zorgen dat een antibioticum afgebroken of niet opgenomen wordt. Wanneer we antibiotica vaak gebruiken, geeft natuurlijke selectie resistente bacteriën een voordeel. Ze gaan zich verder verspreiden.
Die afwijkingen zijn zo zeldzaam dat je ze kan vergelijken met het winnen van de grote pot bij de loterij. Gokken voor je levensbehoud is roekeloos. Daarom investeren bacteriën ook in een zekerder strategie – een soort levensverzekering.
Na twee tot drie dosissen werd elke cel in de populatie antibioticumongevoelig
Een bacterie is zelden alleen. Ze komt vaak in groep of in een populatie voor. Daar zijn ze met veel, soms zelfs met miljarden cellen bij elkaar. Door de taken te verdelen, kunnen ze enkele cellen – 1 op 1.000 of 10.000 - opofferen om in een winterslaap te gaan. Hierdoor delen ze niet, maar zijn ze wel extreem tolerant tegen tal van schadelijkheden, waaronder antibiotica. Bij een catastrofe overleven zo dan toch enkelen die het voortbestaan van de soort kunnen verzekeren.
Hoe werkt dat, en hoe komt het dat het slechts enkele cellen in een populatie bacteriën met identiek DNA betreft? Hoe belangrijk of populair is deze strategie? In tegenstelling tot resistentie weten we niet heel veel over deze tolerantievorm. Daarnaast wordt er naar deze oorzaak van therapiefalen ook amper of nooit gekeken door dokters of in ziekenhuizen. Om op deze vragen antwoorden te formuleren, speelde ik de evolutie die bacteriën doormaken bij een dagelijkse dosis antibioticum na in het lab.
Mutaties
De snelheid waarmee de veranderingen optraden, waren angstaanjagend en totaal onverwacht. We hadden voorzorgen genomen voor een experiment van enkele maanden. Maar al na twee tot drie dosissen versterkte de Escherichia coli-bacterie zijn winterslaap en levensverzekering. De overleving van deze modelbacterie en verwekker van urineweginfecties nam zo snel en sterk toe dat plots bijna elke cel in de populatie een antibioticumongevoelige winterslaper was. Tegen alle verwachtingen in was er bovendien van resistentieontwikkeling geen sprake.
Bacteriën pasten hun investering in deze levensverzekering ook heel flexibel aan. Diende ik antibioticum met een andere frequentie toe, dan evolueerde de bacterie zo dat het aantal winterslapers in zijn populatie hiermee overeenkwam: minder vaak behandelen leidt tot minder winterslapers, vaker antibioticum toedienen leidt tot meer. Het hele proces is dus omkeerbaar.
In dat verband merkten we één positieve ontwikkeling. De hoge aantallen cellen in winterslaap verdwenen weer wanneer de bacteriën een tijdje geen antibioticum meer tegenkwamen.
We kunnen de evolutie die optrad gebruiken om ziekteverwekkende bacteriën in de toekomst beter te bestrijden. Het hele DNA van elk van de bekomen hypertolerante bacteriën bevat namelijk een of twee mutaties. Deze verzameling mutaties vormt als het ware een vingerafdruk. In stalen van patiënten kunnen we daar snel naar op zoek gaan. Op die manier kunnen we een versterkte winterslaap als oorzaak van therapiefalen identificeren.
De mutaties zijn volledig nieuw en nooit eerder gelinkt met antibioticumtolerantie. Dat laat de ontwikkeling toe van nieuwe, gerichte geneesmiddelen. Bovendien veroorzaken de veranderingen wel degelijk extreme antibioticumtolerantie, ook tegen andere antibiotica die niet gebruikt werden tijdens het naspelen van de evolutie. Wanneer de mutaties hersteld werden door genetische modificatie, was de bacterie terug volledig gevoelig. Anderzijds deed het aanbrengen van de veranderingen de winterslaap weer toenemen. Het verder ontrafelen van hoe de nieuwe mechanismen werken om de winterslaap te veroorzaken, kan manieren leveren om de vorming van winterslapers te voorkomen.
Deze bevindingen leiden ook tot tal van nieuwe onderzoeksvragen in ons lab aan de KU Leuven. Zo is het ondertussen duidelijk dat de meeste bacteriën, waaronder verschillende die zeer zware infecties veroorzaken, eenzelfde evolutionaire weg volgen naar een sterkere winterslaap onder een frequente antibioticumtoediening. Ook bespoedigt een hoog aantal winterslapers de ontwikkeling van resistentie.
Artsen mogen deze strategie van bacteriën niet vergeten wanneer ze nieuwe, broodnodige therapieën ontwikkelen. Alleen dan kunnen we deze winterslapers vernietigen en de antibioticumcrisis fundamenteel aanpakken.
Voor zijn onderzoek naar de tolerantiestrategieën van bacteriën is Bram Van den Bergh (Microbiologie, KU Leuven) genomineerd voor de Vlaamse PhD Cup 2017.
