Down-chromosoom uitgeschakeld

Amerikaanse wetenschappers zijn erin geslaagd om met een schakelaar-gen de effecten van het Downsyndroom in een levende cel te onderdrukken. De ontwikkeling is een grote stap voorwaarts in de behandeling van Down.

Elk jaar worden in ons land tientallen kinderen geboren met het syndroom van Down. De Brit John Langdon Haydon Down was in 1866 de eerste die het syndroom gedetailleerd beschreef. Door de typische amandelvormige, schuine ogen kwam hij met de term mongoloïde idiotie op de proppen. Aangezien die tegenwoordig een neerbuigende bijklank heeft, spreken we van het syndroom van Down, ook wel trisomie-21 genoemd.

Die laatste term verwijst naar de oorzaak van het syndroom: een derde exemplaar van het chromosoom 21. Dat is er één te veel, waardoor het lichaam een overdosis eiwitten aanmaakt voor dat chromosoom. Die eiwitten verstoren de ontwikkeling van de patiënt en veroorzaken al gauw een mentale achterstand. Bovendien komen vaak misvormingen voor van het hart, de beenderen en de ingewanden, en verhoogt de kans op kinderleukemie en, vanaf een jaar of vijftig, alzheimer.

Complex chromosoom

Meer dan een halve eeuw geleden ontdekte de Franse kinderarts Jérôme Lejeune het overtollige chromosoom bij downpatiënten. Toch bleek het aartsmoeilijk om dat inzicht om te zetten in een therapeutische aanpak. Er liggen dan ook minstens vijfhonderd genen op het chromosoom. Samen zijn die goed voor honderden eiwitten, die op eindeloos veel manieren samenwerken of wedijveren om de ontwikkeling in goede banen te leiden.

Voorlopig is het geen optie om dat extra chromosoom een voor een uit alle cellen te vissen. Maar wat dan wel? Ontwikkelingsbioloog Jeanne Lawrence en haar collega Lisa Hall van de University of Massachusetts bedachten dat het mogelijk moest zijn om de activiteit van telkens één overtollig chromosoom kort te wieken. Ons lichaam doet dat namelijk al ter hoogte van de geslachtschromosomen – vrouwen hebben twee X-chrosomen, mannen één X- en één Y-chromosoom.

XIST-gen

Maar dat stelt het lichaam voor een probleem. Want hoe vaker het gen dat instaat voor de bouw van een bepaald eiwit voorkomt, hoe meer er van dat eiwit wordt aangemaakt. Dat zou bij vrouwen dus tot een verdubbeling leiden. Gelukkig bestaat daar een oplossing voor: een van de X-chromosomen activeert zijn XIST-gen – ‘X-inactive specific transcript’. Dat gen bemoeilijkt het overschrijven van genen, aangezien het een RNA-molecule codeert die aan het bewuste X-chromosoom blijft plakken. Dat gaat zo door tot het hele chromosoom ‘beschilderd’ is met RNA.

Lawrence en Hall wilden het overtollige chromosoom 21 met zo'n XIST-gen opzadelen om het onschadelijk te maken. Maar dat bleek makkelijker gezegd dan gedaan, want het gen bestaat uit een lange sliert DNA. Zo’n sliert was nooit eerder in het genetisch materiaal van een levende cel binnengesmokkeld. De onderzoekers bereidden stamcellen uit bindweefselcellen van een man met het Downsyndroom, en slaagden er vervolgens in één van de chromosomen-21 in die cellen met het XIST-gen uit te rusten.

Dat lukte hen met behulp van een zogenaamd zinkvingernuclease, een artificieel eiwit dat toelaat om met grote precisie een op voorhand geselecteerde DNA-sequentie in het chromosoom te herkennen en daar vervolgens een dubbele breuk te veroorzaken. Wanneer de cel die breuk repareert, gebruikt ze met wat geluk een van de XIST-genen. Die hebben de wetenschappers samen met het nuclease de cel in geloodst.

Stap vooruit

Missie geslaagd dus. Rest nog de vraag of het gen wel werkt op een ander chromosoom. Dat bleek daadwerkelijk het geval: de genen op het overtollige chromosoom werden in de kiem gesmoord. Zo bleven de ongewone celdeling en de afwijkende ontwikkeling van stamcel tot zenuwcel, kenmerkend bij downpatiënten, achterwege. De bevindingen van het experiment staan beschreven in het vakblad Nature.

Wat betekent dat nu voor mensen met het downsyndroom? Een therapeutische toepassing die rechtstreeks op de chromosomen ingrijpt, is nog niet voor morgen. Maar het onderzoek naar de onderliggende mechanismen van de afwijking krijgt wel een stevige duw in de rug. Terwijl er vroeger verwarring ontstond door de individuele verschillen tussen cellen van donors met en zonder down, kunnen wetenschappers voortaan genetisch exact dezelfde cellen maken en het overtollige chromosoom aan- of uitzetten. De gevolgen daarvan leveren cruciale aanwijzingen over de aansturing van de embryonale ontwikkeling. Een gentherapie is dan niet ver meer af. Het team gaat nu alvast de methode uittesten op muizen met het syndroom van Down.