Herbesmettingen: hoe snel verdwijnt de immuniteit tegen covid-19?

Eind juni kreeg Sanne de Jong (22) last van misselijkheid, kortademigheid, spierpijn en een loopneus. Eerst dacht ze dat dit naweeën waren van haar covid-19-infectie in de lente. De Jong testte positief op op 17 april en had twee weken lang last van milde klachten. Op 2 mei was haar test weer negatief, nog net op tijd om afscheid te nemen van haar grootmoeder die op sterven lag. De Jong pakte ook de draad weer op van haar stage als verpleegkundige in een Rotterdams ziekenhuis.

Toen de symptomen in juni weer opdoken, liet de Jong zich op aanraden van haar huisarts opnieuw testen. ‘Zo'n snelle herbesmetting zou weliswaar merkwaardig zijn, maar is niet onmogelijk’, stelde die. Intussen was De Jong haar reukzin kwijtgeraakt en kampte ze met buikkrampen en diarree.

Op 3 juli kreeg ze een telefoontje van de gemeentelijke gezondheidsdiensten: haar coronatest was opnieuw positief. ‘Dit kan niet waar zijn!’, herinnert ze zich haar reactie.

Wetenschappers zijn erg geïnteresseerd in dit soort gevallen, maar voorlopig zijn die nog vrij zeldzaam, al blijven ze wel toenemen. Herbesmettingen lijken erop te wijzen dat de immuniteit tegen covid-19 soms zwak is en vrij snel kan verdwijnen. Dat heeft niet alleen gevolgen voor het risico dat genezen patiënten lopen, maar kan ook een impact hebben op de beschermingsduur van toekomstige vaccins. ‘De vraag die iedereen bezighoudt is: zal een tweede besmetting door de band minder ernstig zijn dan de eerste, of niet?’, zegt Derek Cummings, onderzoeker naar de dynamiek van infectieziekten aan de University of Florida. ‘En wat kunnen herbesmettingen ons leren over de immuniteit voor SARS-CoV-2 in het algemeen?’

Gebrek aan genetisch materiaal

Zuid-Koreaanse wetenschappers kwamen in april al met de eerste vermoedens van een herinfectie op de proppen, maar het duurde tot 24 augustus voor het eerste geval officieel bevestigd werd. Het ging om een man van 33, die in maart voor een milde besmetting in een Hongkongs ziekenhuis was behandeld en op 15 augustus opnieuw positief testte op de luchthaven van Hong Kong, toen hij van een reis naar Spanje terugkeerde. Sindsdien werden er nog 24 officieel bevestigde herbesmettingen genoteerd, maar wetenschappers zijn zeker dat dit een onderschatting is.

Om officieel als geval van herbesmetting mee te tellen, moet een patiënt twee positieve PCR-tests hebben (PCR = Polymerase Chain Reaction), met daartussen minstens één symptoomvrije maand. Viroloog Chantal Reusken van het Nederlandse Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) legt uit dat een tweede test ook positief kan zijn, wanneer patiënten residu's hebben van niet-replicerend viraal RNA uit de oorspronkelijke luchtweginfectie: ofwel omdat  zij op hetzelfde moment met twee virussen besmet zijn geraakt, ofwel omdat zij het virus wel onderdrukt hebben maar nooit volledig konden opruimen. De meeste wetenschappelijke publicaties willen dus twee volledige virussequenties zien - uit de eerste én de tweede besmetting - die voldoende van elkaar verschillen, zegt Paul Moss, hematoloog aan de University of Birmingham. ‘De lat ligt heel hoog’, zegt Moss, ‘maar in veel gevallen ontbreekt het genetische materiaal.’

Maar zelfs als dat er wél is, hebben veel labo's niet de tijd en het geld om zo'n geval te hard te maken. Het aantal genetisch bewezen herinfecties ligt dan ook een paar grootteordes lager dan de vermoedelijke herbesmettingen. In Nederland alleen zijn er 50 gevallen, in Brazilië 95, in Zweden 150, in Mexico 285 en in Qatar minstens 243.

De herinfectie van de patiënt uit Hong Kong verliep milder, precies zoals immunologen verwachtten, omdat een eerste besmetting normaal voor een zekere afweerreactie zorgt. Dat zou kunnen verklaren waarom herbesmettingen nog steeds vrij zeldzaam zijn, zegt Maria Elena Bottazzi, moleculair viroloog aan het Baylor College of Medicine and Texas Children's Hospital.

Toch kunnen er de komende maanden misschien wel vaker herbesmettingen optreden, wanneer mensen uit de eerste golf hun immuniteit beginnen te verliezen. Herinfecties met de vier coronavirussen die een gewone verkoudheid veroorzaken, doen zich bijvoorbeeld weer voor na gemiddeld 12 maanden, toonde het team van viroloog Lia van der Hoek (Amsterdam UMC) onlangs aan. Van der Hoek denkt dat ook covid-19 mogelijk dat patroon volgt: ‘Ik denk dat we ons de komende maanden maar beter voorbereiden op een golf van herbesmettingen’. Dat is ‘slecht nieuws voor wie nog steeds gelooft in groepsimmuniteit door natuurlijke besmetting’, voegt ze daaraan toe, en misschien ook verontrustend voor vaccins.

Ernstige covid, sterke immuunrespons

Anderen zijn minder pessimistisch. Hoewel antistoffen na verloop van tijd sterk kunnen afnemen - vooral bij patiënten die minder ziek waren - blijven die soms ook behouden, zelfs in milde gevallen. Zowel de neutraliserende antilichamen, de belangrijkste soort, als B-geheugencellen en T-cellen, lijken vrij stabiel voor een periode van minstens zes maanden, wordt aangetoond in een preprint die op 16 november online werd geplaatst. ‘Waarschijnlijk kan dit verschillende jaren verhinderen dat de grote meerderheid ziek - ernstig ziek - wordt en in het ziekenhuis moet worden opgenomen’, verklaarde hoofdauteur Shane Crotty (La Jolla Institute for Immunology) aan The New York Times.

Er zijn aanwijzingen dat mensen met een ernstige vorm van covid-19 ook de sterkste immuunrespons hebben, net zoals bij twee andere ernstige infecties die door een coronavirus worden veroorzaakt: SARS (severe acute respiratory syndrome) en MERS (Middle East respiratory syndrome). Beide ziekten triggeren grote hoeveelheden antistoffen die tot twee jaar aanwezig kunnen blijven, bij SARS kan de respons van T-cellen zelfs nog langer opgespoord worden. Omwille van die blijvende immuunafweer ‘verwacht ik dat de meeste herbesmettingen asymptomatisch zullen zijn’, zegt Antonio Bertoletti, specialist infectieziekten aan de National University of Singapore. Hij stelt zelfs dat een herbesmetting misschien een goede zaak kan zijn, ‘omdat je het immuunsysteem zo blijft boosten en trainen.’

Een Britse (nog niet door collega's beoordeelde) studie onder zorgpersoneel wekt de indruk dat wie na de eerste instantie positief test op antistoffen in elk geval een half jaar gevrijwaard blijft, anderen niet: tijdens het onderzoek ontwikkelden 89 van de 11.052 medewerkers zonder antistoffen een nieuwe infectie met symptomen. Geen van de 1246 personeelsleden met antistoffen ontwikkelde een symptomatische infectie.

Aangetaste longen

Toch verlopen niet alle gerapporteerde herbesmettingen milder. ‘We zien alle mogelijke combinaties’, zegt Reusken. De tweede keer dat chirurg Luciana Ribeiro uit Rio de Janeiro ziek werd, was het veel erger. Haar eerste besmetting liep ze in maart op via een collega, ze kreeg milde klachten en testte na afloop weer negatief. Drie maanden later ontwikkelde Ribeiro opnieuw symptomen - ze kon bijvoorbeeld haar ontbijt niet meer ruiken, zegt ze. Toch liet ze zich niet meteen testen, omdat ze ervan uitging dat ze immuun was. Maar toen ze alsmaar moeër werd, vroeg ze een CT-scan aan (CT = computerized tomography). ‘Die toonde dat de helft van mijn longen was aangetast,’ zegt Ribeiro. ‘Dit is onmiskenbaar covid, bevestigde de radioloog. Ik kon het niet geloven, maar testte wel positief.’

Ribeiro denkt dat ze herbesmet werd door een patiënt op de intensive care waar ze werkt, en dat haar tweede episode misschien wel erger verliep doordat er aerosolen met virus, geproduceerd tijdens een medische procedure, in haar longen waren binnendrongen. Maar ze heeft nog een andere theorie: ‘Het zou ook kunnen dat het virus intussen kwaadaardiger is geworden.’

Tot nu toe zijn er geen bewijzen voor mutaties die het virus nog schadelijker maken, of die het virus zouden helpen de afweerreactie te omzeilen. Een recente preprint van een team aan het Swedish Medical Center in Seattle suggereert dat er misschien wél zo'n mutatie bestaat. Zij beschrijven een persoon die in maart werd besmet en vier maanden later opnieuw werd geïnfecteerd. Het tweede virus bleek een mutatie te hebben die courant is in Europa, en die een lichte verandering veroorzaakt in het spike-eiwit, dat het virus helpt om in menselijke cellen binnen te dringen. Hoewel de symptomen de tweede keer milder waren, toonden neutralisatie-experimenten aan dat de antistoffen opgewekt door het eerste virus niet goed tegen het tweede virus werkten, merken de auteurs op, ‘dat kan belangrijke gevolgen hebben voor het succes van vaccinatieprogramma's.’

Sommige wetenschappers maken zich ook zorgen over een ander scenario dat een tweede besmetting erger kan maken: 'enhanced disease' of antilichaam-afhankelijke versterking. Hierbij leidt een gebrekkige immuunrespons op de eerste besmetting ertoe dat de tweede besmetting ernstiger verloopt. Bij een eerste besmetting met dengue (knokkelkoorts) bijvoorbeeld helpen de antistoffen hiertegen in werkelijkheid eigenlijk dengue-virussen van een ander serotype om lichaamscellen binnen te dringen, wat tot een ernstiger en soms fatale tweede infectie leidt. Ook bij bepaalde andere ziekten kan een eerste infectie leiden tot de aanmaak van niet-effectieve en niet-neutraliserende antilichamen en T-cellen, wat een afdoende immuunrespons bij een tweede infectie belemmert.

Een recente preprint van Chinese wetenschappers geeft aan dat patiënten met een zeer ernstige eerste covid-19-infectie misschien wel gebrekkige antilichamen hebben, die hen gevoeliger maken voor een ernstige herbesmetting. Voorlopig zijn er bij patiënten met een herinfectie echter geen bewijzen dat het bij covid-19 om een 'enhanced disease' gaat - al kan de wetenschap dat voorlopig evenmin uitsluiten. Een vaccinatie tegen een bepaalde ziekte kan bovendien ook later nog tot dit soort antilichaam-afhankelijke versterking leiden; dit is een bekende of vermoedelijke complicatie van vaccins tegen dengue en RSV (respiratoir syncytieel virus) bij mensen, en van coronavirussen bij katten. Er is echter geen enkel bewijs dat dit bij kandidaat-vaccins tegen covid-19 het geval is, zegt Cummings. ‘Uit mijn ervaring met dengue kan ik stellen dat er hier geen enkele empirische basis is voor zo'n 'enhanced disease', terwijl die bij dengue juist heel sterk aanwezig was.’

Opflakkeringen van het originele virus

De virusmonsters van de Jong werden allebei in het labo van Reusken gesequencet en leverden een verrassend resultaat op: de sequenties waren niet identiek, maar vertoonden zoveel gelijkenissen dat RIVM-viroloog Harry Vennema stelt dat de Jong het virus in april waarschijnlijk niet opgeruimd heeft, en dat dit in juni opnieuw begonnen is zich te vermenigvuldigen. ‘Tijdens die eerste episode heb ik veel stress ervaren door het overlijden van mijn grootmoeder,’ zegt de Jong, ‘misschien heeft dat wel een impact op mijn immuunsysteem gehad.’

Daarmee zou haar casus dus eigenlijk geen echte herbesmetting zijn, al vindt Vennema dat die twee misschien toch beter op gelijke voet behandeld worden - in beide gevallen slaagt het immuunsysteem er immers niet in om een beschermende reactie op te bouwen. Hij heeft in zijn labo nog minstens één gelijkaardig geval vastgesteld. Het vermoeden bestaat dus dat sommige niet-bevestigde herinfecties eigenlijk opflakkeringen van het originele virus zijn.

Ook andere coronavirussen kunnen hardnekkige besmettingen veroorzaken, zegt Stanley Perlman  van de University of Iowa. Zo kan een coronavirus dat een hersenontsteking bij muizen veroorzaakt in het lichaam blijven rondhangen en voortdurend afweerreacties uitlokken, zelfs als het zich niet vermenigvuldigt, toonde zijn team in 2009 aan. In een preprint die op 5 november werd gepost, liet een team van Amerikaanse wetenschappers zien dat SARS-CoV-2 maanden in de darmen kan blijven. Zulke hardnekkige besmettingen, opperen ze, helpen misschien verklaren waarom sommige mensen met covid-19 uitzonderlijk lang last van symptomen hebben.

De Jong kent die klachten. Hoewel ze in september negatief testte en een grote hoeveelheid neutraliserende antistoffen heeft, waardoor ze eigenlijk een paar maanden beschermd zou moeten zijn, lijdt ze nog steeds aan spijsverteringsproblemen, vermoeidheid en cognitieve stoornissen. De Jong ziet haar verhaal als een waarschuwing voor mensen die het virus al hebben gehad en denken dat ze nu onkwetsbaar zijn: ‘Blijf voorzichtig, je kunt het opnieuw krijgen.’

Dit artikel verscheen eerder in Science.