Een ziekte zoals ALS staat bekend als een zeldzame aandoening. Dat je ze toch kent, ligt wellicht aan de Ice Bucket Challenge of andere crowdfundingacties en infocampagnes. Wist je dat er naast deze bekendere aandoening nog duizenden andere zeldzame ziekten bestaan? En dat ze heel specifieke uitdagingen vormen voor artsen en onderzoekers?
Volgens een recente paper treffen zeldzame ziekten wereldwijd ongeveer 300 miljoen patiënten. Minder zeldzaam dan hun overkoepelende benaming laat vermoeden. Wat verbindt al deze patiënten met elkaar? Ik praat erover met Eva Schoeters, coördinator en woordvoerder van RaDiOrg, de Belgische koepelvereniging voor patiënten met een zeldzame ziekte.
Hoe kom je als aandoening onder de noemer zeldzame ziekte terecht?
‘Vanaf het moment dat er minder dan 1 op 2.000 patiënten de diagnose van een bepaalde aandoening krijgt, spreken we van een zeldzame ziekte. Een kanttekening daarbij is wel dat een ziekte in het ene land zeldzaam kan zijn, maar in het andere niet. Sikkelcelanemie, een erfelijke aandoening waarbij het hemoglobinegehalte in de rode bloedcellen verstoord is, is in Afrika absoluut niet zeldzaam, maar in België wel. De ziekte van Tay-Sachs, een erfelijke stofwisselingsziekte, is niet zeldzaam in de joodse populatie, wel daarbuiten.’
Zijn alle zeldzame ziekten levensbedreigend of levensverkortend?
‘Neen, maar de meeste zijn wel ernstig en chronisch invaliderend. Daardoor hebben ze een grote invloed op het normaal functioneren van de patiënten en op hun zelfredzaamheid. Van retinitis pigmentosa, de verzamelnaam voor een grote groep erfelijke netvliesaandoeningen, ga je niet dood maar word je langzaam blind. De neurologische bewegingsstoornis dystonie heeft een invloed op alle spieren en gaat gepaard met repetitieve, onvrijwillige bewegingen en abnormale houdingen.’
Welke zeldzame ziekten komen in België het vaakst voor? En heeft u een idee hoeveel patiënten er in België aan een zeldzame ziekte lijden?
‘ALS is ongetwijfeld de bekendste, maar mucoviscidose, een chronische erfelijke aandoening waarbij het slijm in de longen, het maagdarmkanaal, de lever en de alvleesklier abnormaal taai is, is wellicht de meest voorkomende levensbedreigende zeldzame aandoening. Toch zijn dat niet de enige levensbedreigende zeldzame ziekten die in België voorkomen. Er zijn er heel wat die minstens even ernstige gevolgen hebben. Duchenne spierdystrofie (DMD) bijvoorbeeld is een erfelijke spierziekte die de spieren zwaar aantast en verzwakt.’
‘Volgens een recente schatting heeft 3.5 tot 5.9 procent van de hele wereldbevolking een zeldzame ziekte. Dat is een voorzichtige schatting waarbij de zeldzame kankers niet zijn meegerekend, net zoals de zeldzame ziekten die te wijten zijn aan een vergiftiging of aan zeldzame bacteriële of virale infecties. Wereldwijd komt dat overeen met 300 miljoen patiënten, in België alleen al met 500.000.’
‘Hoewel er wereldwijd 6.100 zeldzame aandoeningen zijn beschreven, kan je volgens sommige onderzoekers gemakkelijk spreken van 8.000 à 10.000 ziektes. Het hangt ervan af of je bepaalde subcategorieën meetelt of niet. Opvallend daarbij is dat bijna 400 van de 6.100 beschreven aandoeningen goed zijn voor 98 procent van alle patiënten met een zeldzame ziekte. De overige 2 procent van de zeldzame ziektes treft telkens minder dan 10 individuen per miljoen.’
‘Volgens een recente schatting heeft 3.5 tot 5.9 procent van de hele wereldbevolking een zeldzame ziekte'
Naar verluidt weet de helft van de patiënten niet dat ze een zeldzame ziekte heeft. Voor de hypochonders onder de lezers: zijn er rode vlaggen die doen vermoeden dat je aan een zeldzame ziekte lijdt?
‘72 procent van de zeldzame ziekten zijn genetisch van oorsprong. Als bepaalde kenmerken veel voorkomen in de familie, kan je vermoeden dat er iets genetisch aan de hand is. Heel vaak is dat een zeldzame aandoening.’
Huisartsen kunnen een zeldzame ziekte op het spoor komen door alert te zijn voor ongebruikelijke symptomen, atypische combinaties van vaker voorkomende symptomen of bijzondere testresultaten.’
‘Toch stuiten bijna alle patiënten met een zeldzame ziekte bij hun arts op grote ogen. En dat is niet zo verwonderlijk: 9 op de 10 huisartsen zal wellicht nog nooit gehoord hebben van de zeldzame ziekte waarmee zijn patiënt gediagnosticeerd wordt.’
‘Huisartsen zijn ook niet geacht de diagnose van zeldzame ziekten zelf te kunnen stellen. Hebben ze een vermoeden van een zeldzame ziekte, dan moeten ze de patiënt doorverwijzen naar een van de universitaire ziekenhuizen die gespecialiseerd zijn in zeldzame ziekten en een centrum voor menselijke erfelijkheid hebben. Zij zijn het best geplaatst om de puzzel te leggen, om te bekijken wat de symptomen van de patiënten zijn en om te beslissen welke testen er moeten gebeuren om tot een accurate diagnose te komen. Zij zullen ook de huisarts informeren over de verdere opvolging van de patiënten.’
‘De meeste zeldzame ziekten zijn complex van aard. Ook specialisten zijn lang niet vertrouwd met elke zeldzame ziekte binnen hun vakgebied. Ze maken onder meer gebruik van Orphanet, een internationaal beheerde database waarin kennis over zeldzame ziekten gebundeld zit.’
'Patiënten met een zeldzame ziekte stuiten vaak jarenlang op artsen die hun herhaalde vage klachten als psychosomatisch wegzetten'
Aangezien de meerderheid van de zeldzame ziekten te wijten is aan een fout in de genen, zijn de meeste patiënten wellicht kinderen?
‘75 procent van de zeldzame ziekten treft inderdaad kinderen. 30 procent daarvan overlijdt voor hun vijfde verjaardag. In andere gevallen kan een ziekte waarmee een kind geboren wordt pas aan het licht komen op latere leeftijd omdat de symptomen zich dan pas gaan manifesteren.’
‘Een treffend voorbeeld daarvan is CADASIL, een zeldzame erfelijke aandoening die de witte stof in de hersenen aantast waardoor patiënten na hun veertigste last krijgen van beroertes, migraine, apathie, gedragsverandering en dementie en vroegtijdig sterven.’
‘Hebben ouders de aandoening, dan lopen de kinderen een risico van 50 procent om ze ook te hebben. Toch mogen artsen hen pas op hun achttiende onderzoeken. De redenering is dat het leed aanbrengt om met de wetenschap te leven dat je zo’n ziekte hebt, terwijl je er toch niets aan kan doen. En dat als de symptomen van een onbehandelbare ziekte zich pas op volwassen leeftijd voordoen, het geen voordeel biedt om het al op jonge leeftijd te weten. Het is een keuze die gebaseerd is op ethische overwegingen. Je kan er tegenin brengen dat screenen mensen een lange zoektocht naar een correcte diagnose bespaart op het moment dat symptomen zich beginnen voor te doen. Maar dat is een complexe discussie.’
‘Niets weerhoudt deze mensen ervan om via commerciële aanbieders een genetische test te laten doen. Nadeel daarvan is de onzekere kwaliteit van de analyse en dat je bij de resultaten geen enkele duiding krijgt.’
De grootste uitdaging voor patiënten met een zeldzame ziekte is een tijdige diagnose. Hoeveel tijd verstrijkt er gemiddeld tussen de eerste consultatie bij de huisarts en de correcte diagnose?
‘Gemiddeld duurt het 4,5 jaar eer een juiste diagnose is gesteld. Bij sommige patiënten is het echt een queeste van tientallen jaren.’
‘Het is ook schering en inslag dat patiënten met een zeldzame ziekte jarenlang op artsen stuiten die hun herhaalde vage klachten als psychosomatisch wegzetten. Patiënten die op bepaalde momenten bijvoorbeeld veel diarree hebben, ontdekken daardoor vaak pas op volwassen leeftijd dat ze neuro-endocriene tumoren hebben in hun spijsverteringsstelsel.’
44 procent van de patiënten krijgt in de loop van die jaren een foute diagnose en 75 procent daarvan een foute behandeling. Wat zijn de gevolgen daarvan?
‘De gevolgen zijn in veel gevallen zwaar. De meeste zeldzame ziekten zijn degeneratief, wat betekent dat patiënten geleidelijk aftakelen. Zolang ze geen toegang hebben tot de juiste geneesmiddelen, gaat het proces van degeneratie onomkeerbaar verder.’
‘Als een kind spierverslapping begint te vertonen, en er volgen nog maanden van consultaties voor artsen erop uitkomen dat het om spinale musculaire atrofie (SMA) gaat, de ziekte waaraan baby Pia lijdt, dan kunnen de verloren spierfuncties niet herwonnen worden.’
‘Bij jonge kinderen die vaak vreemde hoofdknikjes maken, denken artsen zelden aan infantiele spasmen. Dat is een van de mogelijke symptomen van tubereuze sclerose complex, een erfelijke aandoening die zich kenmerkt door goedaardige tumoren en vaak gepaard gaat met een subtiele vorm van epilepsie. Wordt deze ziekte niet op tijd gediagnosticeerd en behandeld, dan is het risico op mentale retardatie en autisme veel groter.’
‘Het is wel zo dat er nauwelijks geneesmiddelen op de markt zijn die zeldzame ziekten kunnen genezen en dat er maar voor 5 procent medicatie voorhanden is die de ziekte zelf op een goede manier aanpakt. Daar staat tegenover dat er voor een veel grotere groep geneesmiddelen beschikbaar zijn die bepaalde symptomen goed kunnen afremmen of zelfs voorkomen.’
Wat gebeurt er als artsen geen oorzaak vinden?
‘Er is een grote groep van patiënten met ernstige symptomen die ongediagnosticeerd blijven. De grootste moeilijkheid daarbij is dat vrijwel iedereen genen met defecten heeft. Dat blijkt uit de whole genome sequencing tests die je op het net kunt aanvragen en die je hele DNA-profiel analyseren. Dat er zoveel defecten zijn, maakt het moeilijk om symptomen aan een defect gen te linken.’
‘Artsen en genetici wereldwijd maken in die gevallen gebruik van zogenaamde match maker tools. Hebben ze patiënten met specifieke vreemde symptomen, dan voeren ze die samen met de analyse van hun genen in het systeem in met de vraag of andere onderzoekers gelijksoortige gevallen kennen. Niet zelden kunnen ze uiteindelijk bepaalde syndromen linken aan een afwijkend gen.’
‘Helaas wordt het merendeel van de zeldzame ziekten helemaal niet onderzocht'
U zegt dat er heel weinig genezende behandelingen bestaan. Wat maakt het ontwikkelen ervan zo moeilijk?
‘Vaak gaat het over ziektes waarvoor er in een land maar een handvol patiënten zijn. Dergelijke aandoeningen krijgen vaak minder aandacht van onderzoekers omdat ze door een gebrek aan gegevens en patiënten moeilijk een goed onderzoek kunnen opzetten. Maar ook farmaceutische bedrijven zijn er niet happig op, omdat de afzetmarkt te klein is en behandelingen daardoor commercieel niet aantrekkelijk genoeg zijn.’
‘Toch kunnen zeldzame ziekten net interessant zijn om te onderzoeken. Sommige gaan gepaard met fenomenen die ook bij meer courante aandoeningen voorkomen, zoals epilepsie of autisme. Patiënten met zeldzame ziekten vormen een goed af te bakenen onderzoeksgroep. Resultaten in die kleine groep kunnen leiden tot kennis over aandoeningen die bij een grotere populatie voorkomen.’
‘Helaas wordt het merendeel van de zeldzame ziekten helemaal niet onderzocht. Een groot obstakel om onderzoek op te zetten is dat er in veel gevallen geen register bestaat voor de specifieke ziekte. In België is het zogenaamde Nationaal Register Zeldzame Ziekten voorlopig ook nog te weinig benut om enige hulp te bieden bij het identificeren van patiënten die bijvoorbeeld in aanmerking zouden komen voor klinische trials.’
'Er moet dringend meer transparantie komen over wat de investeringskosten en de productiekosten zijn van weesgeneesmiddelen'
Zijn er nog meer redenen waarom behandelingen voor zeldzame ziekten vaak extreem duur zijn?
‘Eer een geneesmiddel op de markt komt, moeten verschillende pistes worden onderzocht. Onderweg kunnen er daar veel van afvallen, waardoor investeringen van de farmaceutische industrie niet renderen en gecompenseerd moeten worden.’
‘Maar ik wil heel uitdrukkelijk stellen dat farmabedrijven naar mijn gevoel de winstmarges voor weesgeneesmiddelen veel te hoog leggen. Er moet dringend meer transparantie komen over wat de investeringskosten en de productiekosten zijn, zodat wij beter kunnen beoordelen in hoeverre de kostprijs van geneesmiddelen te verantwoorden is.’
‘Ik stel me ook vragen bij de prijzen die nu al circuleren over de innovatieve middelen van de toekomst, zoals cel- en gentherapie. Hier en daar hoor je dat we aankijken tegen prijzen van om en bij de 2 miljoen euro. Het is ons aanvoelen dat de achterliggende bedoeling van deze communicatiestrategie erin bestaat een soort van gewenning te creëren bij het grote publiek en bij de politici zodat ze na verloop van tijd niet langer in vraag stellen of die prijzen wel acceptabel zijn.’
Wat zou u in de toekomst nog graag zien veranderen voor patiënten met een zeldzame ziekte?
‘Wij hopen dat whole genome sequencing de norm wordt in de zoektocht naar de oorzaak van zeldzame aandoeningen. Op dit moment analyseren centra vaak alleen de stukken van de genen waarin ze gespecialiseerd zijn.’
‘Wij zijn er ook voorstander van dat de neonatale studies fors uitgebreid worden om minder diagnoses te missen. Op dit moment stelt de overheid dat screenen alleen mag naar ziektes die te genezen zijn. Het heeft volgens hen weinig zin om ziektes op te sporen waar je niets aan kunt doen.’
‘Daar zijn wij het niet mee eens. Door deze ziektes in een screeningprogramma op te nemen, kan je voorkomen dat ouders jarenlang vruchteloos zoeken naar wat er scheelt met hun kind. Ook kan je op die manier vermijden dat tweede en derde kinderen in een gezin met dezelfde ziekte worden geboren.’
‘Wij kijken verder uit naar het inzetten van artificiële intelligentie om makkelijker tot een diagnose te komen. Er zijn in dat veld veelbelovende evoluties die er op termijn voor kunnen zorgen dat minder patiënten jarenlang ongediagnosticeerd blijven.’
‘Tot slot hopen we dat CRISPR-Cas en andere veelbelovende technieken de doorbraak mogen zijn voor de behandeling van genetische zeldzame ziekten die nu totaal onbehandelbaar zijn. En dat deze therapieën aan een schappelijke prijs aan patiënten worden aangeboden.’
Lees ook: Team UZ Gent spoort zeldzame ziekten op - Al jaren ziek en een diagnose blijft uit. Mensen met onverklaarbare symptomen kunnen in het UZ Gent aankloppen bij een team van vier specialisten, dat zeldzame ziektes opspoort.
