Bacteriofagen zijn de natuurlijke vijand van bacteriën. Daarnaast zijn ze ook vriend van synthetische microbiologie. Door een stukje van hun DNA in te bouwen bij bacteriën, kunnen we deze laatsten omtoveren tot minuscule fabriekjes die voor ons interessante moleculen produceren.
Als ik het woord ‘virus’ gebruik, denk jij misschien meteen aan COVID-19. Het virus SARS-CoV-2 was de aanstoker van de grootste pandemie in 100 jaar, maar wist je dat er ongeveer 10 quintiljoen (een indrukwekkend getal met maar liefst 30 nullen!) andere virussen bestaan? Gelukkig infecteren de meeste virussen geen mensen, maar wel bacteriën. Deze groep virussen noemen we (bacterio)fagen. Fagen vernietigen dagelijks zowat de helft van alle bacteriën op aarde, en zorgen zo voor een natuurlijk evenwicht. Door miljoenen jaren van co-evolutie heeft het genetisch materiaal van deze bacteriofagen zich volledig aangepast aan hun favoriete bacteriële gastheer.
In synthetische microbiologie maken wetenschappers gebruik van dit genetisch materiaal om bacteriën te herprogrammeren. Waarom? Wel, bacteriën produceren chemische stoffen om te overleven in een specifieke leefomgeving. De mens heeft een manier gevonden om deze chemische stoffen naar zijn hand te zetten. Denk bijvoorbeeld aan antibiotica of bepaalde antikankermiddelen, allemaal nuttige moleculen die aangemaakt worden door bacteriën. In dit opzicht kunnen we bacteriën beschouwen als minuscule fabriekjes. Jammer genoeg zijn deze ‘fabriekjes’ niet zo efficiënt. Ze produceren slechts een kleine hoeveelheid van de stoffen die interessant zijn voor de mens. Daarom zoeken wetenschappers manieren om bacteriën te herprogrammeren en de opbrengst van deze chemische stoffen te verhogen voor medische of industriële doeleinden.
Oma’s recept voor productie van chemische stoffen
Hoe bacteriën deze chemische stoffen maken, kan je een beetje vergelijken met het volgen van een recept. Het DNA van de bacteriën dient als handleiding voor het maken van het gewenste eindproduct. In deze handleiding staat beschreven welke ingrediënten we nodig hebben om ons eindproduct te genereren alsook de vereiste hoeveelheden. Je zou het een beetje kunnen vergelijken met Oma’s receptenboek. Bovendien hebben bacteriën een extra troef, ze maken alle ingrediënten zelf. Duurzaam, toch?!
Net als in een recept, bepaalt de onderlinge interactie tussen de genetische ingrediënten de eigenschappen van het eindproduct. Wanneer je bijvoorbeeld de hoeveelheden aanpast of bepaalde ingrediënten toevoegt of weglaat, zal je een ander chemisch stof bekomen. Door de hoeveelheden van elk ingrediënt voorzichtig uit te balanceren, proberen we op zoek te gaan naar de perfecte combinatie voor betere opbrengst van ons eindproduct.
Jammer genoeg is het niet zo simpel als het lijkt. Bacteriën zijn immers geen hobbykoks maar rasechte MasterChefs. In plaats van één gerecht te maken, probeert de bacterie een volledig zevengangenmenu te bereiden. Dit betekent dat we er rekening mee moeten houden dat ingrediënten soms gebruikt worden in verschillende gerechten. Bovendien zorgt een hogere hoeveelheid van elk ingrediënt niet altijd voor meer opbrengst van het gewenste eindproduct. Soms beslissen de bacteriën bijvoorbeeld dat ze dit extra ingrediënt liever gebruiken voor een ander gerecht.
Hoe kunnen synthetische microbiologen nu zelf beslissen welk product voornamelijk aangemaakt wordt? Dit is geen eenvoudige vraag omdat bacteriën niet zomaar ons recept en de vooropgestelde hoeveelheid ingrediënten opvolgen. Dat is waar bacteriofagen terug aan zet komen: deze virussen gaan immers de bacteriële keuken overnemen als een strenge Gordon Ramsay. Bacteriofagen zijn immers dé experts om het hele metabolisme van de bacterie om te gooien. Gordon Ramsay mag dan wel de chef bij uitstek zijn in de UK, maar voor onze Vlaamse kost zullen de meesten van ons misschien toch liever Jeroen Meus over de vloer krijgen. Dat geldt ook voor bacteriën. Zij zullen beter de instructies aannemen van de fagen die voorkomen in hun leefomgeving.
Van oma’s recept tot bacterie-fabriek
Vandaag gebruiken wetenschappers voornamelijk DNA van modelfaag T7 om productie van chemische stoffen te optimaliseren in de Escherichia coli bacterie. Dit is een van de best bestudeerde bacteriën tot nog toe en wordt vaak gebruikt voor deze toepassingen. Wetenschappers hebben aangetoond dat Escherichia coli niet altijd de beste keuze is voor de productie van chemische stoffen. Bijgevolg, hebben ze geprobeerd het DNA van faag T7 te gebruiken in andere bacteriën. Dit had een averechts effect. De bacterie-fabriekjes gingen plots minder van de gewenste stof produceren. Sommigen hielden er zelfs helemaal mee op. Daarom gaan wij in ons onderzoek op zoek naar fagen die wel een goede match zijn voor deze bacterie-fabriekjes.
Momenteel hebben we meer dan 100 nieuwe faag DNA schakelaars geïdentificeerd en kunnen we deze faagonderdelen inbouwen in de genetische circuits van de bacterie voor een verbeterde productie van onze componenten. Modificeren van het DNA, gebeurt vandaag de dag vaak via CRISPR-Cas editing. Dit is een techniek ontwikkeld door Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier, die hiervoor in 2020 beloond werden met de nobelprijs voor chemie. Deze techniek wordt gebruikt om nieuw DNA in te brengen, stukjes DNA te verwijderen of te vervangen met ander DNA.
Wat betreft onze bacterie, zouden we deze techniek kunnen gebruiken om stukjes bacterieel DNA te vervangen met faag DNA. Vervolgens evalueren we of deze herprogrammering heeft geleid tot toename in opbrengst van het gewenste eindproduct. Als dat niet het geval is, gebruiken we de resultaten voor verdere aanpassingen. Als het wel werkt, hebben we nu een nieuw, geoptimaliseerd fabriekje voor productie van de chemische stof waarin wij geïnteresseerd zijn, met dank aan onze bacteriofagen.
