Implantaten: slecht getest op mensen

Medische hulpmiddelen van het Braziliaanse Silimed worden in Europa van de markt gehaald, omdat er gevaarlijke glasvezeldeeltjes op de borstimplantaten zaten. Het probleem is mogelijk groter: het nut en de veiligheid van medische implantaten, zoals protheses en stents, worden te weinig onderzocht.

Niet beter, en minder veilig. Dat is in een notendop de bevinding van Nederlandse en Amerikaanse wetenschappers die vijf nieuwe heup- en knieprotheses onder de loep namen. In The British Medical Journal (BMJ) verzamelen en beoordelen de onderzoekers van Leiden UMC en Weill Cornell Medical College al het onderzoek naar de doeltreffendheid van de nieuwe protheses. In geen enkel geval bleek er overtuigend bewijs dat patiënten met de nieuwe varianten beter af zijn dan met oudere alternatieven. Bovendien bleken drie nieuwe protheses vaker los te komen dan gangbare producten. Inmiddels lopen wereldwijd al meer dan 200.000 mensen met een van de onderzochte protheses rond.

De nieuwe studie is het zoveelste bewijs dat er iets schort aan de procedure voor markttoelating van zogenoemde medische hulpmiddelen – naast orthopedische protheses gaat het onder meer om stents, hartkleppen en pacemakers. Eerder liet de Britse hoogleraar Nick Freemantle (University College London) al in BMJ optekenen dat de huidige Europese regelgeving misschien volstaat om de veiligheid van broodroosters en koffiezetapparaten te beoordelen, maar niet als het gaat om producten die een impact hebben op de levenskwaliteit van patiënten en het verschil tussen leven en dood kunnen maken. ‘Het is een logische veronderstelling dat wat op de markt mag komen, veilig is’, zegt Marc Nieuwenhuijse van Leiden UMC. ‘Helaas is dat niet altijd zo.’

Gebrek aan informatie
De procedure voor de toelating van medische hulpmiddelen verschilt fundamenteel van die voor geneesmiddelen. Wie in Europa een nieuw geneesmiddel op de markt wil brengen, moet een dossier indienen bij het Europese geneesmiddelenagentschap EMA. Doorgaans moet de werkzaamheid van een nieuw medicijn worden aangetoond met grootschalige gerandomiseerde studies met controlegroep – studies waarbij een willekeurige groep proefpersonen het nieuwe middel krijgt en een andere groep een placebo of een gangbaar medicijn.

De werkzaamheid van medische hulpmiddelen hoeft niet te worden bewezen. De producent van een nieuwe stent moet bijvoorbeeld enkel aantonen dat die doet wat hij wordt geacht te doen – een bloedvat open houden – en niet dat patiënten met die stent beter af zijn – bijvoorbeeld minder hartaanvallen krijgen – dan mensen die geen of een ander type stent hebben. Bovendien stelt Europa geen kwaliteitseisen aan klinische studies met nieuwe producten. ‘Die kunnen in principe slechts bij vijf proefpersonen zijn getest, zonder vergelijking met een controlegroep’, zegt Frank Hulstaert van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE), dat eerder al een rapport over de problematiek publiceerde. ‘In de regel gaat het om niet-gerandomiseerde studies met minder dan honderd patiënten.’ Doordat problemen met implantaten zich doorgaans maar bij een klein deel van de patiënten voordoen, komen ze bij kleine studies moeilijk aan het licht. En zonder controlegroep weet je sowieso niet of het nieuwe product beter of slechter werkt dan wat er al op de markt is. ‘De ontwikkelaars van medische hulpmiddelen lopen dertig jaar achter op de farma-industrie als het gaat over de kwaliteit van het onderzoek naar hun producten’, aldus Hulstaert.

De controle in Europa is een lege doos, die de patiënt een vals gevoel van veiligheid geeft

Om de veiligheid van medische hulpmiddelen te garanderen, rekent Europa vooral op controle nadat de producten op de markt zijn gebracht. Die controle is volgens het KCE-rapport ‘een lege doos, die een vals gevoel van patiëntveiligheid geeft’. Zowel over het aantal implantaten in omloop als over de problemen die ze veroorzaken, is te weinig informatie beschikbaar. Noch bedrijven, noch chirurgen staan immers te springen om problemen aan de grote klok te hangen. ‘Net daarom is het belangrijk dat de lat voor markttoelating hoog genoeg ligt’, zegt Mattias Neyt van het KCE. ‘Nu ligt die erg laag.’

Niet het Europese geneesmiddelenagentschap maar een zogenoemde Aangemelde Instantie (AI) beslist over de markttoelating van een nieuwe stent of prothese. AI’s zijn meestal door de overheid goedgekeurde privébedrijven. In de Europese Unie zijn er een tachtigtal, en de goedkeurig door één AI volstaat om een product in heel Europa op de markt te mogen brengen. De AI’s leven van wat de industrie hen voor hun diensten betaalt, en dat voedt de vrees voor belangenconflicten. Bedrijven kunnen kiezen voor een AI waarvan ze weinig weerstand verwachten. Bij een onderzoek door BMJ in 2012, waarbij redacteurs zich uitgaven voor vertegenwoordigers, gaven AI’s in Oost-Europa groen licht voor een fictieve heupprothese met dezelfde eigenschappen als een eerder van de markt gehaald model. Eén AI gaf expliciet aan dat ze voor niet te veel ‘obstakels’ zou zorgen en ‘aan de kant van de bedrijven’ stond.

Het hele goedkeuringsproces is bovendien weinig transparant. ‘Noch de AI, noch de producent is verplicht om studies publiek te maken’, zegt Neyt. ‘Als een firma onderzoek stopzet omdat er zich problemen voordoen, is het perfect mogelijk dat die zich herhalen als een concurrent toevallig op hetzelfde idee komt. Vertrouwelijkheid lijkt belangrijker dan transparantie en veiligheid.’

Getest op Europeanen
Een gebrek aan degelijke studies kan ernstige gevolgen hebben. Dat werd onder meer duidelijk in 2011, toen wetenschappers in het vakblad New England Journal of Medecine rapporteerden dat proefpersonen die voor een vernauwing van een bloedvat in de hersenen werden behandeld met een stent, na dertig dagen meer dan twee keer zo vaak een beroerte kregen dan proefpersonen die met medicijnen waren behandeld. De studie werd om ethische redenen stopgezet, maar de stent was intussen al zes jaar op de markt en bij duizenden patiënten gebruikt.

Ook andere stents en protheses moesten al van de markt worden gehaald. Vaak gaat het om producten die in Europa waren toegelaten, maar niet in de Verenigde Staten. In de VS moet de werkzaamheid wel worden aangetoond en één orgaan, de Food and Drug Administration (FDA), neemt de beslissingen.

Zaligmakend is het Amerikaanse systeem niet. Producten kunnen sneller op de markt komen via de zogenoemde 510(k) procedure, waarbij een bedrijf enkel moet aantonen dat zijn product lijkt op iets wat al op de markt is. Maar in het verleden bleek al dat een kleine verandering een groot effect kan hebben op de veiligheid en de werkzaamheid.

Als een product is afgekeurd, meldt de FDA dat niet op haar website. ‘Daardoor is het mogelijk dat producten waarvan in de VS is aangetoond dat ze onveilig zijn of niet werken, toch nog in Europa worden gebruikt’, zegt Hulstaert. Maar zelfs als negatieve resultaten wél bekend zijn, verdwijnen producten niet automatisch van de Europese markt. ‘Dat is onder meer het geval voor een katheter (een buisje dat in het lichaam wordt ingebracht, red.) die wordt gebruikt voor het wegbranden van zenuwen rond de nieren, een behandeling van hoge bloeddruk. Hoewel een studie in de VS aantoonde dat de techniek nutteloos is, wordt hij in de EU nog steeds gebruikt.’

‘Door de verschillen tussen de Verenigde Staten en Europa zijn er bij ons veel meer producten op de markt’, zegt Hulstaert. ‘Zo heb je in de EU de keuze uit meer dan twintig stents die een geneesmiddel afscheiden (om het risico op een nieuwe bloedvatvernauwing te verkleinen, red.) terwijl dat er in de VS maar een vijftal zijn.’ Een minderheid van de firma’s die in Europa actief zijn, probeert zijn product ook in Amerika op de markt te brengen. ‘Veel bedrijven denken er zelfs niet aan, omdat ze weten dat de FDA strenger is. Gebeurt het toch, dan voeren ze soms gegevens die in Europa verzameld werden aan als een bewijs van veiligheid. Een hoge EU-ambtenaar liet zich ooit ontvallen dat sommige producten eerst op proefdieren worden getest, vervolgens op Europeanen en dan pas naar de VS gaan.’

Een stap(je) vooruit?
Rob Nelissen, hoogleraar orthopedie aan Leiden UMC en betrokken bij de nieuwe studie in BMJ, wijst op de verantwoordelijkheid van chirurgen. ‘Die moeten zich afvragen wat ze implanteren en welk wetenschappelijk bewijs daarvoor is. Innovatie staat helaas niet altijd gelijk aan vooruitgang. Maar de industrie prijst nieuwe producten aan met overtuigende argumenten. En de patiënt vraagt onder invloed van de reclame vaak zelf om die nieuwe producten. Het is dan aan de chirurg om de juiste afweging te maken.’

Ook in de toekomst zullen er nog ongelukken gebeuren

Op dit moment wordt de Europese wetgeving hervormd die de markttoelating van medische hulpmiddelen regelt. Eerder dit jaar stelde het Europees parlement een aantal verbeteringen voor. Die moeten nu nog met de Raad van ministers besproken worden. Volgens sommigen gaan de voorgestelde hervormingen niet ver genoeg. Het Duitse SPD-lid Dagmar Roth-Behrendt, tot voor kort rapporteur voor dit dossier in het Europese parlement, is verbolgen over de pogingen van de industrie om veranderingen tegen te gaan. ‘Ik heb in mijn vijfentwintigjarige carrière nog nooit zo’n onverantwoorde lobbycampagne meegemaakt’, zegt Roth-Behrendt. ‘Het is schandalig dat de industrie doet alsof de veiligheid al is gegarandeerd en veranderingen patiënten zullen schaden.’ Met de campagne ‘Don’t lose the three’ benadrukte koepelorganisatie Eucomed dat Europeanen dankzij het huidige systeem met AI’s minstens drie jaar vroeger van ‘levensreddende producten’ gebruik kunnen maken dan patiënten in de VS.

‘Ons voorstel om één centraal orgaan over markttoelating te laten beslissen, heeft het daardoor niet gehaald’, betreurt Roth-Behrendt. ‘Als compromis willen we dat er speciale AI’s komen voor de meest risicovolle producten, en dat externe experts de klinische studies aan een extra controle onderwerpen. Maar de industrie is erin geslaagd het aantal producten dat tot die meest risicovolle categorie wordt gerekend tot een minimum te beperken. Bovendien zullen er nog steeds producten op de markt kunnen komen zonder dat er klinische studies zijn uitgevoerd.’

Het parlement ijverde er ook voor dat de Europese databank Eudamed, die bijhoudt wat op de markt komt en wat van de markt verdwijnt, informatie zou bevatten over klinische studies en veiligheid. Verschillende landen hebben al databanken waarin ze het aantal implantaten bijhouden, maar dat gebeurt niet in elk land op dezelfde manier en niet altijd even grondig.

‘Wat nu op tafel ligt, is een verbetering’, zegt Roth-Behrendt. ‘Maar het is niet genoeg en het zal niet voorkomen dat er in de toekomst nog ongelukken gebeuren.’ ‘De nieuwe Europese regelgeving zou een grote stap vooruit kunnen betekenen’, zegt Mattias Neyt. ‘Maar we vrezen dat het uiteindelijk maar een klein stapje zal zijn.’

Dit artikel verscheen eerder in Eos 11, 2014.