Candida auris en andere pathogene schimmels eisen samen meer slachtoffers dan malaria, en medicijnen kunnen niet meer op tegen hun toenemende resistentie. Toch lijkt niemand er wakker van te liggen.
Diverse schimmelsoorten leven in of op ons lichaam. Daar verrichten ze nuttige taken, bijvoorbeeld voor onze spijsvertering. Maar binnen de gigantische soortenrijkdom van schimmels nemen zo’n driehonderd ziekteverwekkende varianten de mens in het vizier. Ze veroorzaken infecties, die meestal beperkt blijven tot oppervlakkige aandoeningen. Ze zijn vervelend, maar ook niet meer dan dat.
Een op het eerste gezicht doodgewone vaginale infectie kan levensbedreigend worden
Doorgaans associëren we schimmels met infecties van de huid, nagels, haren, mond en geslachtsorganen – maar liefst een kwart van alle infecties op het lichaam zijn het werk van schimmels. In de vormen van zwemmerseczeem, schimmelnagels en intieme Candida-infecties treffen ze een groot deel van de bevolking. Meer dan de helft van alle vrouwen maakt minstens één vaginale Candida-infectie door tijdens de vruchtbare periode.
Bepaalde soorten zijn minder onschuldig. Ze komen terecht in de bloedstroom of tasten de organen aan. Zulke invasieve infecties kunnen leiden tot ernstige complicaties, met dikwijls de dood tot gevolg. De meest voorkomende schimmel bij de mens is Candida albicans. Hij komt voor op de huid en in het spijsverteringsstelsel van gezonde personen, waar hij leeft als een onschadelijke gast. Maar als hij in de bloedstroom belandt, veroorzaakt hij in meer dan de helft van de gevallen een dodelijke infectie.
Bij mensen zijn Candida, Aspergillus, Pneumocystisen Cryptococcus de voornaamste invasieve fungale ziekteverwekkers. Deze schimmels zijn over het algemeen ‘opportunistische’ pathogenen, ze veroorzaken een infectie als de kans zich voordoet. Die kans is meestal een verzwakt immuunsysteem. Potentiële doelwitten zijn dan zwaar zieken, ouderen, jonge kinderen, aidspatiënten en patiënten die chemotherapie of een zware chirurgische ingreep ondergaan. Hun afweersysteem functioneert niet volledig, wat hen vatbaar maakt voor een invasieve infectie. Een voorbeeld hiervan is de massale toename aan Pneumocystis-longinfecties en hersenvliesontstekingen ten gevolge van een Cryotococcus-infectie, tijdens de HIV epidemie in de jaren 1980.
Angstwekkende opmars
Schimmelinfecties bij mensen zijn wereldwijd aan een angstwekkende opmars bezig. Paradoxaal genoeg komt dat deels door de medische vooruitgang. Het aantal patiënten en ouderen met een verzwakt afweersysteem stijgt – tachtigplussers zijn de snelst groeiende leeftijdsgroep ter wereld. Daardoor zijn meer personen vatbaar voor infecties van ‘opportunistische’ pathogenen. Door de globalisering en verstedelijking komen meer mensen met elkaar in contact en raken die pathogenen sneller verspreid.
Even alarmerend is dat steeds meer van die schimmels resistentie ontwikkelen tegen antimicrobiële geneesmiddelen. Net als bij bacteriën, virussen of parasieten ontstaat resistentie meestal door een genetische aanpassing of mutatie in het DNA van de schimmel. Een geneesmiddel dat eerder effectief was, blijkt dan ineens niet meer te werken. Dat is al gebeurd bij echinocandines, een medicijn tegen fungale bloedinfecties. Het geneesmiddel valt in de schimmel een eiwit aan dat instaat voor celwandsynthese. Door bepaalde mutaties in het gen dat voor dat eiwit codeert, kan het eiwit een andere vorm aannemen en is het niet langer gevoelig voor de aanvallen van het medicijn. De schimmel is resistent geworden.
Verder is ook de landbouw schuldig aan de toenemende resistentie, omdat ze overmatig gebruikmaakt van fungiciden. Van die fungiciden is 26 procent een azool, een stof die in eerstelijnsgeneesmiddelen tegen schimmelinfecties verwerkt zit. Het lijkt erop dat azolengebruik in de landbouw de resistentie heeft bevorderd in schimmels als Aspergillus fumingatis. Die soort komt voor in velden, bossen en op composthopen, en kan ook mensen infecteren.
Superschimmels
Resistentieontwikkeling in schimmels is een voorbeeld van evolutie in ijltempo. Doordat micro-organismen zoals schimmels een erg plastisch genoom hebben en snel delen, ontstaan er ook snel mutanten. Door aseksuele voortplanting (via het ‘budden’ in eencellige gisten of via het produceren van sporen in filamenteuze schimmels) kan resistentie zich snel verspreiden. Seksuele voortplanting zorgt dan weer voor het reorganiseren en uitwisselen van genetisch materiaal dat de ontwikkeling van resistentie verder kan bevorderen. Verschillende schimmelsoorten hebben resistentie ontwikkeld tegen diverse geneesmiddelen, waardoor patiënten nauwelijks of niet kunnen worden behandeld. Zo kan een op het eerste gezicht doodgewone en makkelijk te behandelen vaginale Candida-infectie plots een ernstige bedreiging vormen voor een verzwakte patiënt als die soort resistent is geworden tegen de standaardbehandeling.
Door de blootstelling aan een geneesmiddel gedurende een periode te kort en/of in een concentratie te laag om de gehele populatie microben uit te roeien, doet de kans zich voor dat cellen die toevallig een resistentiemutatie hebben opgelopen kunnen overleven en het lichaam kunnen herpopuleren.
In sommige Europese ziekenhuizen werd azolenresistentie (azolen zoals fluconazol zijn de meest gebruikte geneesmiddelen voor het behandelen van schimmelinfecties) waargenomen in 30% van alle Aspergillus isolaten, gelinkt aan een sterftekans van maar liefst 90 procent. Maar sommige schimmels zijn van nature al meer resistent tegen bepaalde antimycotica. Een voorbeeld hiervan is Candida glabrata, de op Candida albicans na meest voorkomende Candida soort, die intrinsiek resistentie is tegen fluconazool. Schimmels kunnen ook resistent worden tegen verschillende antimycotica tegelijk. Dat wordt dan multidrugresistentie genoemd.
Schimmels kunnen resistent worden tegen verschillende medicijnen tegelijk. Dat heet multidrugresistentie. In 2009 nog werd de ‘superschimmel’ Candida auris als nieuwe soort ontdekt in Japan. In amper tien jaar tijd heeft hij zich wereldwijd verspreid, en in 2016 werd hij voor het eerst waargenomen in België. Candida auris is één van de weinige pathogene schimmelsoorten die resistent kan worden tegen alle klinische klassen aan antimycoticageneesmiddelen. Daarnaast is Candida auris extreem pathogeen: een invasieve infectie leidt tot een overlijden bij een derde van alle patiënten. Doordat Candida auris al meerdere ziekenhuisbesmettingen heeft veroorzaakt, wordt hij ook wel de eerste ‘ziekenhuisschimmel’ genoemd.
Perceptieprobleem
De wereldwijde crisis in antibioticaresistentie en de opmars van resistente bacteriën als Mycobacterium tuberculosis en ziekenhuisbacteriën als methicilineresistente Staphylococcus aureus zijn algemeen bekend. Maar de kans is klein dat je onlangs krantenkoppen hebt gelezen waarin de resistentiecrisis en globale dreiging van schimmelinfecties wordt aangekaart. Nochtans eisen schimmelinfecties jaarlijks meer dodelijke slachtoffers dan borstkanker of malaria.
Vergeleken met het uitgebreide gamma aan antibiotica is het aanbod aan antimycotica erg beperkt. Dat de media dodelijke schimmels min of meer negeren, helpt niet. Maar ook vanuit de onderzoekswereld blijft de aandacht uit. Minder dan tien landen hebben een nationaal monitoringprogramma voor schimmelinfecties en minder dan twintig landen hebben referentielaboratoria voor schimmeldiagnose. In haar Global Report on Antimicrobial Resistance Surveillance bundelt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) bekende informatie over de resistentiecrisis bij infectieziektes. Slechts 10 procent van dat rapport gaat over schimmels. Het WHO heeft geen specifieke financieringsprojecten om schimmelinfecties te bestrijden. Dat gebrek aan middelen en aandacht vertaalt zich naar gebrekkige monitoring en uitblijvend onderzoek.
Waarom verwaarlozen we een fenomeen dat zo dodelijk en wijdverspreid is? Daar zijn meerdere verklaringen voor. Al sinds de prehistorie verzamelt en kweekt de mens schimmels voor voedingsdoeleinden. En sinds de oudheid associëren we diverse schimmels met medicinale krachten. In 1928 zorgden schimmels voor een ware revolutie in de geneeskunde. Alexander Flemming ontdekte in dat jaar het eerste antibioticum: penicilline, dat geproduceerd wordt door de Penicillium-schimmel. Tot vandaag voeren we onderzoek uit naar schimmels voor medicijnen, van antibiotica tot kankerbestrijdende chemotherapeutica.
Zet daar eens onze geschiedenis met bacteriën tegenover. Sinds wetenschappers die hebben ‘ontdekt’ in de 19de eeuw en de microbiologie is ontstaan, hebben we bacteriën steeds afgeschilderd als ziektekiemen. Schimmels behielden hun imago als eerder onschadelijke en soms nuttige micro-organismen.
De hedendaagse perceptie dat schimmels op z’n slechtst oncomfortabele kwaaltjes veroorzaken, volgt ook uit het feit dat die kwaaltjes zo vaak voorkomen. Omdat we er zo dikwijls mee in contact komen, vergeten we makkelijk hoe dodelijk ze kunnen zijn. Nochtans zijn experts het erover eens dat schimmels een bedreiging vormen voor de globale volksgezondheid, voedselvoorziening en biodiversiteit.
Tegenaanval
De snelheid waarmee schimmels resistentie ontwikkelen is groter dan het tempo waaraan medicijnen worden ontdekt, ontwikkeld en op de markt gebracht. Dat komt omdat schimmelcellen sterk lijken op cellen van andere organismen. Net als plant- en diercellen zijn schimmelcellen bijvoorbeeld eukaryoot: ze bevatten een celkern en celorganen. Zoek dan maar eens naar middelen die toxisch zijn voor de schimmel, maar niet voor mensen of planten.
Er is hoop. Momenteel zitten elf moleculen in de eerste of tweede klinische fase om tot antimycoticum te worden ontwikkeld. Verder boekt de geneeskunde vooruitgangen die het risico op invasieve opportunistische schimmelinfecties reduceren. De zoektocht naar nieuwe behandelingen voor hiv en aids en ‘tissue-engineering’ bij orgaantransplantatie die afstoting voorkomen kunnen het aantal patiënten met een verzwakt immuunsysteem terugbrengen.
Hoe dan ook moeten we blijven investeren in onderzoek naar pathogene schimmels en nieuwe antimycotica – vandaag en in de toekomst. We mogen de infectie- en resistentiecrisis niet laten ontaarden.
