‘Mijn onderzoek vertalen naar een medicijn, zou super zijn’

Kankercellen groeien op een ongecontroleerde manier. Voor die ‘wildgroei’ hebben ze heel veel zuurstof en voedingsstoffen nodig, die via het bloed worden aangevoerd. Hoe meer bloedvaten, hoe meer voedsel. Daarom produceren kankercellen groeifactoren – eiwitten die de vorming van nieuwe bloedvaten stimuleren. Kan je, door die bloedvatvorming te verhinderen, kanker bestrijden? Een van de onderzoekspistes richt zich op het blokkeren van de groeifactor VEGF. Die therapie werkt goed bij oogaandoeningen zoals maculaire degeneratie, waarbij bloedvaten abnormaal groeien. Maar voor kanker lijkt het helaas niet de ideale oplossing: na verloop van tijd zoeken kankercellen een uitweg en gaan ze andere groeifactoren produceren, waardoor de stilgelegde bloedvatvorming opnieuw opstart.

Stofwisseling remmen

De onderzoeksgroep van Peter Carmeliet (VIB, KU Leuven), een autoriteit in het vakgebied van bloedvatvorming, bestudeert nu het blokkeren van bloedvatvorming vanuit een ander perspectief: in plaats van de kankercellen uit te hongeren, focussen de onderzoekers zich op de cellen die de bloedvaten vormen, de endotheelcellen. Toen de groep met dat onderzoek begon, rondde Sandra Schoors net haar studie biomedische wetenschappen af en besloot ze haar promotieonderzoek bij Peter Carmeliet uit te voeren. ‘Ik had les gekregen van professor Carmeliet over het proces van bloedvatvorming in kanker. Dat intrigeerde me enorm’, vertelt ze. ‘Ik ben toen meteen gaan kijken op de website van het laboratorium, solliciteerde voor een vacature en stapte zo mee in het verhaal.

Endotheelcellen hebben veel energie en biomassa nodig om te delen en te migreren. Ze reageren op groeifactoren die signalen uitzenden naar deze cellen om ze te activeren. ‘We vermoedden dat groeifactoren communiceren met de stofwisseling van de endotheelcellen om ze met meer biomassa en energie te bevoorraden’, zegt Schoors. ‘De vraag die we ons meteen stelden was: beïnvloedt het blokkeren van de stofwisseling de deling en migratie van de endotheelcellen waardoor dit proces niet langer actief is. En kan dat een manier zijn om bloedvatvorming te blokkeren?’

De eerste stap in het onderzoek was de identificatie van de belangrijkste voedingsbron voor endotheelcellen. Vooral de stofwisseling van suiker (glycolyse of de omzetting van glucose naar lactaat) bleek een belangrijk proces te zijn in endotheelcellen. Dat dit proces gepaard gaat met de productie van heel veel biomassa en energie was al eerder bestudeerd. ‘Glycolyse bleek inderdaad prominent aanwezig in endotheelcellen. Wij toonden verder aan dat het verhinderen van glycolyse leidde tot verminderde bloedvatvorming’, vertelt Schoors. ‘Het onderdrukken van glycolyse remde niet alleen de celdeling van de endotheelcellen, maar ook de migratie.’

In een volgende fase bekeken de onderzoekers de functie van mitochondriën – de energiefabriekjes van onze cellen – in endotheelcellen. ‘Mitochondriën kunnen veel stoffen verbranden. Daar zitten ook vetzuren bij. De verbranding van vetzuren werd echter niet als een potentiële bron van energie of biomassa beschouwd in endotheelcellen, aangezien ze voornamelijk suikers leken te gebruiken als voedingsbron. Wij besloten om dat nader te bestuderen.’

De onderzoekers kwamen tot de verrassende ontdekking dat endotheelcellen wel degelijk vetzuren afbreken, niet om energie te produceren, maar wel om bouwstenen te voorzien voor de aanmaak van moleculen zoals RNA, DNA en eiwitten, die ze nodig hebben om te delen tijdens bloedvatvorming. ‘Dat was een zeer merkwaardige bevinding, aangezien we op basis van de bestaande literatuur niet verwachtten dat vetzuuroxidatie zo’n belangrijke rol zou spelen bij bloedvatvorming.’

De onderzoekers toonden niet alleen als eersten aan dat vetzuren van groot belang zijn voor de DNA-productie van endotheelcellen, ze slaagden er ook in de vorming van nieuwe bloedvaten te remmen door de vetzuurverbranding te verhinderen. ‘Dat stelden we vast in genetisch gemodificeerde muizen waarbij we het CPT1a-enzym, dat een belangrijke rol speelt in vetzuurverbranding, uitschakelden in endotheelcellen. We bestudeerden het effect van de blokkade van CPT1a op de bloedvaten in het netvlies van muizen die zich normaal pas na de geboorte vormen. We stelden vast dat er inderdaad minder bloedvaten werden gevormd in muizen zonder CPT1a in vergelijking met muizen waar CPT1a wel tot expressie komt.’

Schoors en haar collega’s onderzochten hun bevindingen verder in een muismodel van prematuren-retinopathie, een aantasting van het netvlies bij te vroeg geboren kinderen, waarbij de bloedvatvorming is verstoord en blindheid kan ontstaan. Ze zagen ook minder abnormale bloedvatvorming als ze de vetzuurverbranding blokkeerden. De ontdekking van de rol van vetzuurverbranding leverde Schoors en haar collega’s een baanbrekende publicatie op in het gerenommeerde Nature. Maar Schoors wil het niet bij fundamenteel onderzoek laten. ‘Ons onderzoek toont aan dat het blokkeren van CPT1a pathologische bloedvatvorming verhindert. Dat betekent dat het mogelijk ook werkt tegen kanker.’

Niet voor morgen

Het zal wellicht nog een tijdje duren voor een nieuwe therapie de weg naar kankerpatiënten vindt. ‘Er is nog veel onderzoek nodig en zodra je een therapeutisch doel hebt gesteld, moet je ook nog een geneesmiddel ontwikkelen dat de doelstellingen kan realiseren’, vertelt ze. ‘Als dit lukt, moet het geneesmiddel nog alle fases van een klinische studie doorlopen voordat het goedgekeurd wordt voor gebruik. Dat is een proces van lange adem, dat soms tien tot vijftien jaar in beslag neemt.’

Schoors is in ieder geval van plan om haar onderzoek nog jaren verder te zetten. ‘Op dit moment starten we kankerstudies op in muizen waarbij we CPT1a blokkeren en het effect op de tumorgroei bekijken. Tegelijk zoeken we intensief naar een geschikt geneesmiddel. Want een medicijn ontwikkelen voor het therapeutische doel waarop ik heb gewerkt, zou gewoonweg super zijn.’