‘Minder behandelen, is soms beter’

In de strijd tegen kanker zijn voortdurend nieuwe strategieën nodig. De Leuvense arts en onderzoeker Peter Carmeliet probeert tumoren met zachte hand te slim af te zijn. ‘We vechten tegen een vindingrijke vijand.’

'De keizer aller ziektes’, zoals oncoloog Siddhartha Mukherjee kanker in zijn gelijknamige boek noemt, blijft na hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in België. Ze heeft in Nederland zelfs de eerste plaats veroverd. Het onderzoek naar nieuwe kankertherapieën kijkt dan ook verder dan chemo of bestraling. Peter Carmeliet (KU Leuven) richt zich op de bloedvatvorming. Hij ontdekte in de jaren 1990 dat het eiwit VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor) een cruciale rol speelt bij de groei van tumoren. VEGF stimuleert de aanmaak van nieuwe bloedvaten die voedingsstoffen aanvoeren en de tumor toelaten te groeien. Op basis daarvan werden therapieën ontwikkeld die de bloedvatvorming verstoren en zo de tumor ‘uithongeren’. De aanpak behoort tot de gerichte of moleculaire kankertherapieën, waarbij wetenschappers specifieke moleculen aanvallen die een sleutelrol spelen bij de kankerontwikkeling.

Welk voordeel biedt die aanpak?
‘De klassieke chemotherapie valt elke delende cel aan. Niet alleen de uitzonderlijk snel delende kankercellen, maar ook darmcellen, rode bloedcellen … Bij moleculaire therapieën kies je je doelwit zorgvuldiger. Maar er is ook een nadeel. Kankercellen zijn erg divers en zoeken altijd naar oplossingen. Eén tumor kan uit tientallen verschillende kankerceltypes met telkens verschillende genetische mutaties bestaan. Als je de werking van één molecule blokkeert, neemt een ander celtype die over met een totaal ander mechanisme. Daar liepen we ook tegenaan bij ons onderzoek naar VEGF: kankercellen gebruiken na verloop van tijd andere groeifactoren om de groei van bloedvaten te stimuleren. Al kan je ook die in theorie allemaal blokkeren.’

Hebben de kankergeneesmiddelen die VEGF blokkeren de verwachtingen ingelost?
‘Minder dan gehoopt. Patiënten blijven een tijd gezond, maar hervallen dan, omdat de kanker zich heeft aangepast. De extra levensduur, hoe belangrijk ook, is daardoor beperkt. Maar dat probleem doet zich ook voor bij andere moleculaire therapieën, die soms maar kortstondig werken. We vechten tegen een erg vindingrijke vijand die heel moeilijk te overwinnen is.’

De spin-off Oncurious werkt aan een therapie op basis van de groeifactor PlGF. Welk voordeel biedt die?
‘Het is een therapie die we willen gebruiken tegen medulloblastoom, een hersentumor bij kinderen. Het probleem met VEGF is dat het eiwit niet alleen belangrijk is voor de groei van tumoren, maar ook voor de groei van normale, gezonde weefsels. Dat bleek ook toen we proefmuizen creëerden waarbij we het gen voor de aanmaak van VEGF hadden uitgeschakeld: die werden zelfs niet geboren. Schakel je daarentegen PlGF uit in een muis, dan groeit die normaal. Bovendien blijken de tumoren in de hersenen van jonge kinderen meer afhankelijk te zijn van PlGF dan van VEGF. Dat maakt het een uitermate geschikt doelwit.’

‘Uit de eerste proeven bij volwassenen blijkt dat er geen nevenwerkingen zijn. Nu gaan we voor het eerst bij kinderen met medulloblastoom zien of ze het middel verdragen.’

Hoe gaat de zoektocht naar een geschikt aangrijpingspunt voor een nieuwe therapie in zijn werk?
‘Sommige onderzoekers volgen gewoon hun neus en kiezen een doelwit op basis van wat ze er in de wetenschappelijke literatuur over lezen. Zo is het bij ons met PlGF gegaan. Toen we het onderzoek startten, geloofde niemand dat PlGF enig nut had. Maar ik ging ervan uit dat moeder natuur zo’n eiwit niet zonder reden maakt.’

‘Daarnaast kan je alle genen, eiwitten en stofwisselingsproducten in verschillende celtypes screenen en op zoek gaan naar verschillen, bijvoorbeeld een gen dat in een bepaald type borstkankercel meer aanwezig is. Daar richt je je dan op.’

Zelf bent u een tijd geleden van strategie veranderd.
‘Ja. Omdat de therapie waarbij je telkens de werking van één eiwit blokkeert, haar beperkingen heeft. Het leek ons beter om de motor van endotheelcellen (cellen in de wand van bloedvaten, die een rol spelen bij de bloedvatvorming, red.) aan te vallen. Die motor is de stofwisseling, de verzameling processen waarmee een cel energie en nieuwe bouwstenen produceert. Vergelijk het met rijden met een auto. Zonder benzine raakt die niet vooruit, ook al zit er iemand achter het stuur. Zo zal ook een endotheelcel niet langer een bloedvat kunnen vormen zonder energie en bouwstenen, ook al zijn er nog voldoende ‘bestuurders’ zoals VEGF en PlGF aanwezig. ‘

‘De stofwisseling zorgt ervoor dat endotheelcellen kunnen delen, en zo nieuwe bloedvaten vormen. Dus gingen we op zoek naar processen die daarbij cruciaal zijn. We ontdekten dat endotheelcellen, anders dan de meeste celtypes, afhankelijk zijn van vetzuren om nieuw DNA te produceren, essentieel bij de celdeling. Door die vetzuurverbranding te remmen, gaan we dus de vorming van nieuwe bloedvaten tegen.’

En vinden die cellen ook daar dan geen oplossing voor?
‘Er is nog een belangrijk verschil met de klassieke aanpak. Nu behandelt men kanker doorgaans met de maximaal tolereerbare dosis – zoveel als de patiënt verdraagt. Kankercellen hebben dan twee opties: ze sterven of ze zoeken een manier om de therapie te omzeilen.‘

‘Endotheelcellen zijn genetisch stabieler dan kankercellen, en kunnen minder snel een uitweg zoeken. Wij willen bovendien de stofwisseling van de endotheelcel niet volledig lamleggen, maar het extraatje wegnemen dat de cel nodig heeft om snel te groeien en te delen. Dan krijg je opnieuw een normale cel, die je in toom kan houden. In een recente, nog niet gepubliceerde studie vergeleken we verschillende dosissen van een therapie die de stofwisseling van de endotheelcel viseert. De maximale dosis werkt minder goed dan een drie keer lagere dosis.’

‘Minder doen is soms beter, ook in de kankertherapie. Maar dat inzicht is totaal niet ingeburgerd. Er is vooral angst om te weinig te behandelen, en die wordt nog aangewakkerd door de farmaceutische industrie.’

De meeste kankerpatiënten sterven aan uitzaaiingen. Hoe staat het met de zoektocht naar manieren om die tegen te gaan?
‘Meer dan 95 procent van de kankerpatiënten sterft als gevolg van uitzaaiingen. Die verschillen vaak genetisch van de oorspronkelijk tumor, en verschillende uitzaaiingen in één orgaan kunnen ook genetisch van elkaar verschillen. Dat is een heel groot probleem, waar we nog weinig van begrijpen.’

‘De bloedvaten spelen bij het uitzaaien van kanker een belangrijke rol. Bloedvaten in een tumor zien er heel abnormaal uit: het is een wanordelijk kluwen en ze zitten vol gaten. De aanvoer van zuurstof en suikers verloopt bijgevolg heel slecht. Dat heeft twee gevolgen. De kankercellen zeggen ‘hier blijf ik niet’ en zaaien uit. Dat gaat bovendien erg makkelijk door de gaten in de bloedvaten. Als je de doorbloeding van de tumor normaliseert, dan ontneem je kankercellen hun motivatie om uit te zaaien. Wij zijn erin geslaagd dat bij muizen te doen, door zuurstofsensoren in hun bloedvaten uit te schakelen. Dat heeft nog een tweede voordeel: er vormen zich minder bindweefselcellen. Net die cellen doen dienst als een soort snelweg die kankercellen gebruiken om zich te verplaatsen.’

Haalt de tumor zelf dan geen voordeel uit die betere doorbloeding?
‘Dat zou je inderdaad denken. Maar doorgaans zien we zo goed als geen extra groei. We kunnen dat niet meteen verklaren. Het is contra-intuïtief. Je zou denken: vernietig de bloedvaten, dan verhongeren de cellen. Maar ze vinden uitwegen. We zitten op een keerpunt: er komt steeds meer belangstelling voor het normaliseren van tumorbloedvaten, in plaats van totale vernietiging. Een bijkomend voordeel is dat als de doorbloeding van een tumor verbetert, de werking van chemotherapie ook verbetert.’

De Nederlandse geneticus Hans Clevers wil tumoren van patiënten opkweken in het lab, om dan te zien welke medicatie het beste werkt. Kan die gepersonaliseerde aanpak een meerwaarde zijn voor therapieën die zich op de bloedvatvorming richten?
‘Mogelijk, maar niet in dezelfde mate als bij kankercellen, die genetisch veel diverser zijn. We zijn nu wel endotheelcellen van verschillende kankers bij mensen aan het isoleren om hun stofwisseling te bestuderen. Ik verwacht verschillen naar gelang van het type kanker. Als je die kent, kan je de therapie aanpassen en verbeteren. Zo vergroot je de slaagkansen en heb je meer kans om van kanker een chronische ziekte te maken en het pad te effenen voor andere, op de kankercel gerichte therapieën.’

Langdurige combinaties van therapieën en een meer gepersonaliseerde aanpak hebben één groot nadeel: de kostprijs.
‘Het probleem is dat een geneesmiddel ontwikkelen duur is, en slechts een minderheid effectief op de markt komt. Is de afzetmarkt groot, dan kan de prijs zakken, maar zelfs dan maken firma’s medicijnen vaak duur. In de Verenigde Staten moeten mensen voor een behandeling met het anti-VEGF-middel Avastine soms hun huis verkopen. Dat is er toch echt over?’

Dat moet voor iemand die onderzoek deed dat aan de basis ligt van dat medicijn erg frustrerend zijn.
‘Natuurlijk. Maar nog erger is het als er iets interessants wordt gevonden, dat om puur commerciële redenen niet verder wordt ontwikkeld, omdat de markt niet groot genoeg is. Dat gebeurt. Mijn voorganger, professor Collen, heeft het meegemaakt met het antibloedklontermiddel stafylokinase.’

Vorig jaar klaagden Amerikaanse oncologen de hoge prijzen van nieuwe kankermedicijnen aan, die niet meer in verhouding staan tot de meerwaarde. Bent u het daarmee eens?
‘Ja. Als we evolueren naar een combinatietherapie met verschillende geneesmiddelen, wordt het totaal onbetaalbaar. De huidige moleculaire therapieën zijn vaak peperduur, voor een paar gewonnen weken of maanden. Competitie is een natuurlijke manier om het monopolie van firma’s die excessieve prijzen vragen te breken. De overheid zou ervoor kunnen zorgen dat geneesmiddelen ontwikkelen goedkoper wordt, door de administratieve last te verminderen. Anderzijds moet ze excessieve prijzen onder controle houden.’

Sommige van uw collega’s klagen over de toegenomen bureaucratie aan de universiteit, die afleidt van de essentie: onderzoek. Deelt u die bezorgdheid?
‘Dat is zeker een probleem. Bij het aanvragen van financiering komt een stapel papierwerk kijken, in het bijzonder voor Europese budgetten. Ik ken wetenschappers die geen Europese beurzen meer aanvragen omdat ze niet in verhouding staan tot de tijd die ze erin stoppen. Ook bij het gebruik van proefdieren komt bijna meer papierwerk kijken dan bij het experiment zelf. Dat is weggegooid geld.’

U raadt jonge onderzoekers aan om risico’s te nemen en nieuwe wegen in te slaan. Kan dat in het huidige prestatiegerichte klimaat nog?
‘Zeker. De tijd waarin er bijna geen controle was, komt niet meer terug. De Duitse Nobelprijswinnaar Otto Warburg vroeg in de jaren 1920 een beurs voor zijn onderzoek en schreef alleen: ‘Ich brauche 10.000 mark’, en hij kreeg dat. Dat is vandaag ondenkbaar.’

‘Maar risico’s nemen kan nog steeds. Toen we ons op de stofwisseling concentreerden, hebben we vijf jaar zwarte sneeuw gezien en ons afgevraagd: ‘Waar zijn we mee bezig?’. Maar toen verscheen onze publicatie in Cell, die een nieuw domein aanboorde, en kwam de return.’

‘Er wordt veel geklaagd over de prestatie- en publicatiedruk. Zelf heb ik er eerlijk gezegd niet zo veel last van: ik doe dit gewoonweg te graag.’

Peter Carmeliet is samen met de Nederlandse geneticus Hans Clevers centrale gast in een Eos-debat over de toekomst van kankertherapie. Deze editie van Grijze Cellen vindt plaats op 2 november in het STUK in Leuven.