Killivissen worden maar een paar centimeter groot, maar ze herbergen een bijzondere kracht. Zelfs bij volwassen exemplaren wordt hersen- en zenuwschade nog bijna volledig hersteld. Die neuroregeneratieve kracht hopen verouderingsbiologen ooit te kunnen oproepen in de mens.
Dit artikel verscheen in 2022 in Eos Wetenschap. Het is opnieuw actueel omdat uit recent gepubliceerd onderzoek van de KU Leuven blijkt dat een cocktail van twee medicijnen de hersenen van oude killivissen verjongt en beschermt tegen toekomstige aandoeningen of letsels.
Als ze ouder worden, worden ze grijs, krijgen ze een kromme rug en vertonen ze steeds vaker en meer geheugenverlies. Het is een heel herkenbaar beeld, alleen beschrijven we hier niet het verouderingsproces bij mensen maar wel bij killivissen. Killi-wat? Killivissen zijn hele kleine zoetwatervisjes die voorkomen op verschillende continenten, van Zuid-Amerika over Zuid-Europa en zuidelijk Afrika tot tropisch Azië. Wellicht is de naam afgeleid van het Afrikaanse woord kuilvissie. Dat vertelt alvast waar de visjes leven en zich voortplanten: in meren, beken, ondiepe poelen en plassen die buiten het regenseizoen vaak opdrogen.
Aangezien een vis niet kan overleven op het droge, betekent dit dat killivissen een heel kort leven hebben, zeker in vergelijking met andere vissen en gewervelden. De killivissen, een taxonomische groep die een vijftal families omvat, worden niet ouder dan twee jaar. Vele soorten leggen al na een paar maanden het loodje. Tenzij ze vroegtijdig zijn bezweken aan ziekte of opgegeten door een roofvis, doen ze dat dus als ze hun oude dag hebben bereikt. De (Afrikaanse) turkooise killivis, in wetenschappelijk Latijn Nothobranchius furzeri genaamd, sterft bijvoorbeeld na zes à acht maanden.
Dat ze zich toch in stand kunnen houden, hebben killivissen te danken aan hun bijzonder robuuste en veerkrachtige eitjes. Die zijn wél bestand tegen droogte en kunnen zo de periode tot het volgende regenseizoen overbruggen (zie kader ‘Taaie overlevers … in eivorm’).
Killivissen mogen dan betrekkelijk snel het loodje leggen, op soortniveau zijn het wel degelijk taaie overlevers. De vissen gedijen in zeer variabele en onvoorspelbare ecosystemen, zoals tijdelijke poelen en plassen in zuidelijk Afrika, waar de turkooise killivis leeft. Soms is een natgeregende pootafdruk van een olifant al genoeg om enkele vissen te herbergen. Periodes van droogte overbruggen killivissen in eivorm, wanneer ze zich in een toestand van metabole rust bevinden (zogenaamde dormantie). Ze liggen dan ingebed in het sediment en kunnen daar jaren overleven. Na de terugkeer van de regen worden de poelen weer gevuld en kunnen de eitjes zeer snel ontluiken. De larven groeien in enkele weken tijd uit tot volwassen vissen die een nieuwe lading dormante eieren kunnen leggen.
Dat de viseitjes jarenlang in dormante toestand kunnen overleven, heeft nóg een belangrijk voordeel voor killivisonderzoekers. ‘Het betekent dat we ze niet continu in kweek moeten houden’, zegt Tom Pinceel. ‘Als we geen actieve vissen nodig hebben, kunnen we ze gewoon als eitje gedurende lange tijd bewaren. Zo reduceren we het aantal proefdieren in cultuur.
Door hun korte levensduur spelen de verschillende ontwikkelingsfases die killivissen doormaken zich in versneld tempo af. De turkooise killivis is al na anderhalve maand volwassen en vruchtbaar, en dat laatste blijft hij tot ongeveer drie maanden, waarna het verouderingsproces zich meedogenloos inzet. Sommige exemplaren kunnen ouder worden dan een half jaar, maar vaak liggen deze killivissen al na een drietal maanden op de bodem van hun poel hun laatste adem uit te blazen.
Godsgeschenk voor de wetenschap
Dat killivissen zo kort en ‘snel’ leven, is ook biologen niet ontgaan. Die zijn er sinds een twintigtal jaar dermate in geïnteresseerd dat killivissen zowaar een nieuw modelorganisme zijn geworden.
Dat zijn ze vooral voor verouderingsonderzoekers. Voor hen vormen killivissen een uniek biologisch model dat in alle opzichten veel dichter bij de mens staat dan andere, meer traditionele kortlevende modelorganismen zoals de fruitvlieg, de rondworm C. elegans, en gist.
Want ondanks dat snelle leven ten opzichte van andere gewervelden verouderen killivissen opmerkelijk soortgelijk aan de mens. Onder meer daardoor is het killivissenonderzoek de laatste jaren een sterk groeiende discipline, hoewel ze dus nog zeer jong is.
Wat wil je als verouderingsonderzoeker nog meer als je kan beschikken over een modelorganisme dat toelaat om snel en efficiënt veroudering bij gewervelden (en dus ook mensen) te bestuderen en te onderzoeken hoe die eventueel kan worden vertraagd of zelfs stopgezet? Kortom, de killivis is een godsgeschenk voor de wetenschap.
Killivissen staan biologisch gezien veel dichter bij de mens dan traditionele modelorganismen als de fruitvlieg
Aanvankelijk, in de tweede helft van de 20ste eeuw, waren het nochtans vooral hobbyisten die met de vissen bezig waren. Ze werden lang als huisdier gehouden. Pas later wekten ze ook de interesse van wetenschappers. Dat leidde in 2015 tot de ontrafeling van het volledige killivisgenoom, een belangrijke mijlpaal.
Vandaag telt de killivisgemeenschap wereldwijd enkele honderden onderzoekers, al kent ze zeker de laatste jaren een sterke groei. Killivissenlaboratoria zijn er in Duitsland, Italië, Tsjechië, de Verenigde Staten en ook in België.
Aan de KU Leuven, meer bepaald in het Instituut voor Dierkunde aan de Naamsestraat, in het centrum van de universiteitsstad, beschikken vier onderzoeksgroepen sinds een vijftal jaar over een eigen killivissenlab. Het is voorlopig het enige in Vlaanderen (in Namen is er een kleinere faciliteit).
In het lab staan tientallen kleine aquaria op elkaar gestapeld. Daarin zwemmen de (turkooise) killivissen lustig in het rond, elk in een eigen plastic waterreservoir. De mannetjes zijn makkelijk te herkennen aan hun felle, fluorescerende kleuren op hun schubben en vinnen, de wijfjes zien er wat minder bont uit.
Genetisch zijn deze individuen nagenoeg identiek, ze behoren namelijk tot een zogeheten inteeltlijn. De Leuvense lijn van de turkooise killivis werd opgekweekt in Duitsland en komt oorspronkelijk uit Zimbabwe en Mozambique.
De vissen hebben als opfleuring van hun interieur enkel een klein zandbakje tot hun beschikking, waarin de wijfjes hun eitjes leggen. Al gebeurt dat paaien niet op grote schaal: voor elke keer dat een wijfje met een mannetje paart legt het één eitje. Elk mannetje houdt er zo’n drie paringspartners op na.
Automatisch herstel
In december laatstleden promoveerde bioloog Jolien Van houcke op killivissenonderzoek. In haar doctoraatsstudie legde ze zich toe op de zogeheten regeneratieve capaciteit van de vissen. Die is bijzonder groot. ‘Regeneratie is het automatische herstellen of aangroeien van weefsel’, vertelt Van houcke vanuit het Leuvense killivissenlab. ‘Bij de mens en bij andere zoogdieren is deze capaciteit zwak en weinig succesvol, maar killivissen kunnen zeer goed en volledig een aantal organen herstellen na een letsel, van vinnen en schubben over de nieren tot het centrale zenuwstelsel.’ En ja, dus ook de hersenen.
Ziedaar de belangrijkste reden waarom killivissen zo’n interessant modelorganisme zijn voor verouderingsonderzoekers: zelfherstellende weefsels remmen de veroudering af en verhinderen of vertragen de ontwikkeling van ouderdomsgerelateerde ziektes. Als die ziektes de hersenen treffen, dan spreken we van neurodegeneratieve aandoeningen. De ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson zijn enkele bekende voorbeelden. Bij mensen valt er maar bitter weinig tegen zulke aandoeningen te doen. De klok kan niet worden teruggedraaid: beschadigd of verloren hersenweefsel is onherstelbaar.
Killivissen kunnen beschadigde vinnen, schubben en zelfs het centrale zenuwstelsel volledig herstellen
Killivissen bezitten dus ook in hun hersenen en elders in hun zenuwstelsel die opmerkelijke (neuro) regeneratieve capaciteit. Althans, dat is zo bij jonge en volwassen exemplaren. ‘Tot op volwassen leeftijd wordt hersenschade, als die natuurlijk niet meteen fataal is of te ernstig, volledig hersteld’, zegt Van houcke. ‘Dat gebeurt door de aanmaak van nieuwe neuronen.’
Maar oude killivissen ontberen die herstelcapaciteit, ontdekte Van houcke samen met haar Leuvense collega’s. ‘Hun stamcellen maken nog maar heel weinig nieuwe hersen- en zenuwcellen aan. Daarnaast zagen we bij oude vissen littekenweefsel ontstaan na hersenschade. Dat gebeurt ook bij zoogdieren, maar niet bij jongvolwassen beenvissen, zoals killivissen.’
Daardoor lijken oude killivissen wel wat op zoogdieren – en op mensen. Ze hebben dezelfde beperkte capaciteit voor neuroregeneratie. De studie van de neuroregeneratieve capaciteit en de ontdekking dat die nagenoeg volledig verdwijnt als killivissen ouder worden staan beschreven in een artikel dat in september vorig jaar verscheen in het vakblad Aging Cell.
Killivissen zijn niet alleen een gedroomd modelorganisme voor verouderingsonderzoekers. Ook ecotoxicologen, die de impact van chemische stoffen bestuderen op het milieu en natuurlijke ecosystemen, zijn heel geïnteresseerd in de minivisjes. ‘Bij blootstellingstests van nieuwe chemicaliën onderzoeken we de impact op verschillende modelorganismen die enigszins representatief zijn voor het milieu. Dat gaat van een plant over een ongewervelde tot een vis’, zegt Tom Pinceel, aquatisch ecoloog en ecotoxicoloog aan de KU Leuven. ‘Op basis van de testresultaten bepalen we dan in welke concentraties chemicaliën mogen worden gebruikt.’ Het probleem met vissen die traditioneel als model dienstdoen is dat ze behoorlijk lang leven, traag volwassen worden en zich maar na lange tussenpozen voortplanten. ‘Vergeleken met bijvoorbeeld zebravissen zijn killivissen veel interessanter’, zegt Pinceel. ‘Ze zijn al na enkele weken volwassen en seksueel matuur, en ze leven vaak niet langer dan een half jaar. Met een killivismodel kan je dus binnen enkele maanden meerdere generaties doorlopen. En een ecotoxicologische test over een heel leven aan blootstelling duurt maar iets meer dan een half jaar. Het is zeer tijds- en dus ook kostenefficiënt.’
Pinceel en zijn collega-ecotoxicologen werken in hetzelfde killivissenlab als verouderingsonderzoekers zoals Van houcke. De afgelopen jaren hebben ze de wetenschappelijke basis gelegd voor het gebruik van killivissen als modelorganismen in verschillende ecotoxicologische tests. ‘De komende jaren hopen we dat die erkend worden door de bevoegde accreditatieorganen.’ Bij ecotoxicologische tests wordt traditioneel gekeken naar hoe blootstelling aan chemicaliën de groei van organismen en hun sterfte stuurt. Maar ook het gedrag van dieren kan worden beïnvloed door langdurige blootstelling aan bepaalde chemische substanties. De Leuvense onderzoekers ontdekten dat killivissen zich anders gedragen als ze worden blootgesteld aan fluotexine, het werkzame bestanddeel van het antidepressivum Prozac. ‘Dit soort stoffen zijn zeer persistent in het milieu en al actief bij lage concentraties. Bij onze vissen zagen we dat fluotexine bijvoorbeeld de paring beïnvloedt. De potentieel nadelige gevolgen van farmaceutische bestanddelen en andere chemische stoffen in natuurlijke ecosystemen moet sowieso beter worden onderzocht. Ook hiervoor is de killivis een veelbelovend modelorganisme.
Onderweg verloren
De zoektocht naar de onderliggende biologische oorzaak van die neuroregeneratieve capaciteit, of zeg maar het herstelmechanisme voor de hersenen, is niet meer of niet minder dan een queeste naar de fontein van de eeuwige jeugd. Als ze die kunnen vinden, hopen verouderingsonderzoekers als Van houcke een methode te ontwikkelen om dat mechanisme ook bij oude killivissen aan te schakelen.
Als dat lukt volgt de spannendste stap: eenzelfde regeneratie van hersen- en zenuwcellen proberen te triggeren bij zoogdieren en mensen. ‘De mens deelt 70 procent van zijn coderende genen met de killivis’, zegt Van houcke. ‘We kunnen dus de hoop koesteren dat er zich ergens in ons DNA een schakelaar bevindt die dat herstelmechanisme bij volwassen en oudere mensen kan activeren.’
Al zal die schakelaar – als hij inderdaad bestaat – wellicht niet de vorm hebben van één of een paar afzonderlijke genen. De kans is groot dat het eerder gaat om een complex samenspel van verschillende genetische en andere factoren.
In ieder geval lijkt neuroregeneratie een eigenschap te zijn die wij (en zoogdieren) ergens in de evolutie zijn kwijtgespeeld. Het fenomeen treedt bij de mens enkel op in de vroege jeugd en zwakt daarna af. In de puberteit stopt het volledig. Een mogelijke verklaring is dat ons brein tijdens de evolutie zo complex is geworden dat neuroregeneratie op de duur geen voordeel meer gaf. Van een uitzonderlijk goed ontwikkelde set hersenen hebben die piepkleine vissen dan weer geen last.
