In 1967 slaagde de Amerikaanse microbioloog Maurice Hilleman erin om op vier jaar tijd een vaccin voor bof te ontwikkelen. Het had Hilleman meegezeten: tijdens de Eerste Wereldoorlog was al veel onderzoek gevoerd naar het virus, omdat het wekenlang soldaten op non-actief kon zetten. Hilleman kon bovendien gebruikmaken van een nieuwe technologie waarmee je virussen laat groeien in kippeneieren. Hij optimaliseerde de techniek en bracht het onderzoek in een stroomversnelling.

Hillemans vaccin kwam er in een recordtempo. Onder normale omstandigheden duurt het tien à vijftien jaar voordat het klinisch onderzoek naar een vaccin is afgerond. Die tijd is nodig om de veiligheid en efficiëntie te kunnen waarborgen. Het onderzoek in kwestie doorloopt doorgaans diverse stappen.

Het begint bij een preklinisch onderzoek, waarin de gebruikte stoffen worden getest in proefbuizen of met proefdieren. Daarna volgt fase 0, waarin de uitwerkingen van een kleine dosis worden getest op tien à vijftien proefpersonen. In fase 1 wordt de testgroep uitgebreid, en gaat de aandacht naar eventuele bijwerkingen. Fase 2 focust op de dosering en betrekt ouderen in de testgroep. Fase 3 onderzoekt de werking van het middel bij een grote groep van meer dan honderd proefpersonen, het liefst aan de hand van dubbelblind onderzoek en placebo’s. Als het middel alle fases doorstaat, mag het op de markt verkocht worden. In fase 4, wanneer het vaccin al op de markt is, blijft de ontwikkelaar risico’s, voordelen en dosering verder afbakenen. Deze fases kunnen gelijktijdig plaatsvinden (bijvoorbeeld een combinatie van fases 1/2 of 2/3).

Maar zelfs de recordtijd van Hilleman is onhoudbaar lang voor de huidige situatie. We kunnen het ons niet veroorloven nog vier jaar te wachten op een coronavaccin, laat staan langer. Er is namelijk nog steeds geen goede behandeling voor covid-19-patiënten gevonden. 

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de stichting Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) nemen het voortouw en spenderen miljarden aan onderzoeken naar een vaccin. Begin mei organiseerde de Europese Commissie nog een donormarathon waarbij tot vandaag al bijna 16 miljard euro werd ingezameld. Voldoende financiering mag in dit onderzoek duidelijk geen probleem zijn. Het versnellen van het productieproces moet tegen wil en dank mogelijk worden gemaakt.

Achttien maanden

Het lijkt te lukken. Volgens de WHO zou er binnen de achttien maanden (sinds de uitbraak van de pandemie in maart) een werkend vaccin op de markt verschijnen. Deze versnelling zou haalbaar zijn omdat er momenteel wereldwijd 226 verschillende vaccinstudies aan de gang zijn. 

‘Ethische commissies en regelgevende autoriteiten hanteren zelfs een zogeheten fasttracksysteem, waarbij covid-19-vaccinstudies, net als studies naar geneesmiddelen, voorrang krijgen op de vergaderagenda.’ Dat zegt epidemioloog Pierre Van Damme (UAntwerpen). ‘Bovendien schuiven centra die vaccinstudies uitvoeren andere studies naar achteren. Dat alles levert heel wat tijdwinst op.'

Aan het centrum voor vaccinologie (CEVAC) van het UZ Gent worden momenteel twee coronavaccins onderzocht. ‘CEVAC is een evaluatiecentrum; aan de hand van tests op vrijwilligers kijken we of een virus werkt’, zegt diensthoofd Isabel Leroux-Roels. ‘Sinds juni testen we een vaccin van het Duitse CureVac, dat momenteel in fase 1 zit. Met het andere vaccin, ontwikkeld door Johnson & Johnson, zijn we vorige week van start gegaan. Dat onderzoek zit al in een gecombineerde fase 1/2: het vaccin maakt gebruik van een drager die al uitvoerig onderzocht is in andere studies. Dat is veilig, want bijwerkingen worden voornamelijk bepaald door de gebruikte technologie, meer dan door welk virus behandeld wordt.’

Fases combineren is een efficiënte manier om tijd te winnen, maar de methode heeft een keerzijde. Door te versnellen worden ontdekte formules meteen ontwikkeld en tegelijkertijd getest door centra als CEVAC, terwijl er nog niet veel zekerheid is over het succes van het vaccin. Loopt het mis, dan verliest de ontwikkelaar handenvol geld en moet de zoektocht naar een nieuw vaccin opnieuw van start.

Geen zekerheid

‘De klassieke manier om een vaccin te ontwikkelen, is door het virus zelf eerst in grote hoeveelheden te kweken’, vertelt Leroux-Roels. ‘Daarna verzwakken we het, doden we het of isoleren we er een onderdeel uit dat we aan proefpersonen toedienen. Dat kweken duurt al gauw 9 tot 24 maanden, en dan is het vaccin nog niet eens geëvalueerd.’

RNA-vaccins versnellen dat proces aanzienlijk. RNA is, net als DNA, een nucleïnezuur in ons lichaam dat genetische informatie draagt. Door een cel via een RNA-vaccin de genetische informatie van een zogeheten S-eiwit te geven, produceert de cel dat antigeen zelf. ‘Het ultieme doel van een coronavaccin is antistoffen ontwikkelen tegen dat eiwit’, zegt Leroux-Roels. ‘Dat eiwit is het typische uitsteeksel dat het virus zijn ‘kroontje’ geeft.’

‘Je dient het RNA toe, vaak in de bovenarmspier, en de vertaling naar het eiwit is binnen een week voorbij. De productie van het RNA zelf kan wel enkele weken tot twee maanden in beslag nemen, maar gaat aanzienlijk sneller dan de klassieke methode.’

Diverse RNA-coronavaccins zijn in ontwikkeling, waaronder het vaccin van CureVac dat CEVAC onderzoekt. Wel zou het tijdens deze pandemie de eerste keer zijn dat er een commercieel RNA-vaccin ontwikkeld wordt. Er is dus nog geen zekerheid of het werkt, en er ontstaat een nieuw praktisch probleem. Een RNA-vaccin dient ver onder het vriespunt te worden bewaard. Dat maakt het veel moeilijker om het de wereld rond te sturen.

Tijdwinst

Het heeft nog niet plaatsgevonden in het onderzoek naar een coronavaccin, maar steeds meer wordt er gedebatteerd over het invoeren van zogeheten human challenge-studies om het onderzoek in een versnelling te brengen. ‘Deze methode werd al uitgevoerd bij de ontwikkeling van andere vaccins’, weet Pierre Van Damme. ‘Het gaat om tests waarbij gezonde mensen met het virus worden ingespoten een maand na vaccinatie, om na te gaan in welke mate het vaccin doeltreffend is.’

De belangengroep 1 Day Sooner verzamelde al 30.000 vrijwilligers uit 140 verschillende landen die bereid zijn deel te nemen aan human challenge-studies, mochten die worden ingevoerd. Maar de methode toepassen op de ontwikkeling van een coronavaccin is ethisch twijfelachtig. Er is nog geen adequaat geneesmiddel voor covid-19. Mocht het geteste vaccin niet werken, dan kunnen de proefpersonen alsnog ziek worden door hun blootstelling aan het virus.

‘Als we een geneesmiddel zouden hebben, dan zouden we heel wat tijd besparen om in een kleine groep vrijwilligers aan te tonen dat het vaccin werkt. Dan moeten de fase 3-studies die nu bij soms meer dan tienduizend mensen gepland worden niet meer zo uitgebreid uitgevoerd worden’, aldus Van Damme. De tijdwinst die met human challenge-studies gepaard gaat is erg aanlokkelijk. De WHO publiceerde begin mei al ethische richtlijnen om de onderzoeksmethode wat gewicht te geven. 

‘Toch blijft het discutabel’, vertelt Leroux-Roels. ‘De beschikbare behandeling is een van de belangrijkste randvoorwaarden die nog altijd niet vervuld is. Ik ken niemand die de methode toepast, ook CEVAC niet. Er wordt gesteld dat het uitsluitend zou kunnen bij achttien- tot dertigjarigen. Dat is de groep met de laagste mortaliteit. Dan nog blijft er een risico dat iemand het leven laat tijdens een klinisch onderzoek. Geen enkel bedrijf wil zich daaraan wagen.’

Hindernissen

Het toedienen van vaccins blijft niet zonder risico. Omdat ze je immuunsysteem stimuleren, ontstaat een reactie die vaak gepaard gaat met griepsymptomen. ‘Het is belangrijk dat ze het immuunsysteem niet overdreven stimuleren’, zegt Leroux-Roels. ‘Bij te hoge doses kan een vaccin een dusdanige reactie veroorzaken in het lichaam dat een cytokinestorm ontstaat. Dat is een massieve productie van allerhande stoffen die orgaanfalen kan veroorzaken.’

Om dat te vermijden, verloopt het onderzoek via een zogeheten staggered design. ‘We beginnen het testen met een heel lage dosis bij één proefpersoon per dag of elke 48 uur. Zo zijn we het vaccin van CureVac beginnen testen met 2 microgram. Anderhalve maand later zitten we aan 12 microgram, en mogelijk gaan we nog naar hogere doseringen overschakelen.’ Dat design remt het onderzoek sterk af, maar is noodzakelijk om de veiligheid van het vaccin te kunnen verzekeren.

In hun race naar een vaccin staan onderzoekers voor een wrange paradox: hoe feller het virus woedt, hoe vlotter vaccins getest kunnen worden. ‘Tot fase 3 moet je overgaan op het moment dat een virus goed circuleert’, zegt Leroux-Roels. ‘Als er tijdens het onderzoek geen virus meer is, gaat het lang duren om de doeltreffendheid aan te tonen. De landen waar het virus nog volop circuleert, zijn dus de interessantste voor een fase 3-onderzoek. In juni was het niet interessant om dergelijk onderzoek in België te verrichten, maar vandaag is de situatie anders. Het lijkt me mogelijk om ook hier fase 3-studies te doen. Zeker in Antwerpen.’

En dan blijft nog de vraag: eens het vaccin er is, wie krijgt het dan als eerste toegediend?