Wat doet covid-19 met ons zenuwstelsel?

Veel van de symptomen die patiënten besmet met SARS-CoV-2 krijgen, hebben met het zenuwstelsel te maken: hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn, vermoeidheid, een verminderde concentratie, en het verlies van smaak en reuk. Die klachten kunnen weken tot maanden na de infectie aanhouden. In ernstige gevallen kan covid-19 zelfs leiden tot hersenontsteking of beroerte. Het valt dus niet te ontkennen dat het virus neurologische gevolgen heeft. Maar de manier waarop het zenuwcellen precies aantast, blijft nog steeds een beetje een mysterie. Kan alleen al de immuunreactie symptomen veroorzaken? Of valt het nieuwe coronavirus ons zenuwstelsel rechtstreeks aan?

In onder andere een recente preprintstudie, waarin hersenweefsel van zowel muizen als mensen werd onderzocht, werd bewijs gevonden dat SARS-CoV-2 de hersenen en zenuwcellen kan binnendringen. De vraag is of dat routinematig gebeurt, of enkel in de zwaarste gevallen. Wanneer na een infectie het immuunsysteem in overdrive gaat, kunnen ook immuuncellen de hersenen binnendringen, en er grote schade aanrichten.

Sommige neurologische klachten zijn niet zozeer ernstig, maar wel verrassend. Het vaak genoemde ‘brain fog’ – hersenmist is zo’n symptoom. Het is niet ongebruikelijk dat, zelfs nadat hun voornaamste symptomen zijn afgenomen, covid-19-patiënten met mentale lasten als geheugenverlies en verwarring te kampen krijgen. Het is nog onduidelijk wat daaraan precies ten grondslag ligt, al kan het een gevolg zijn van het feit dat de infectie zich over het volledige lichaam heeft verspreid. Maar bij veel patiënten houden de vermoeidheid en hersenmist maanden aan, zelfs na een milde infectie die hun immuunsysteem niet op hol deed slaan.

Een ander veelvoorkomend symptoom is reukverlies. Ook dat kan ontstaan door veranderingen in het lichaam, zonder dat zenuwen zelf geïnfecteerd raken. Op olfactorische neuronen (de cellen die geuren naar de hersenen overbrengen) is de voornaamste receptor voor SARS-CoV‑2 is niet aanwezig. Onderzoekers gaan nog na of reukverlies kan worden veroorzaakt doordat het virus bindt met een andere receptor op de reukneuronen, of door contact met gliacellen in de neus.

Volgens experten hoeft het virus zelfs niet tot in zenuwcellen te komen om enkele van de mysterieuze neurologische symptomen te veroorzaken. Veel pijnklachten kunnen voortkomen uit een aanval op sensorische zenuwcellen, de zenuwen die zich vanaf het ruggenmerg over het hele lichaam uitstrekken en informatie verzamelen uit de externe omgeving of interne lichamelijke processen. Onderzoekers beginnen uit te vissen hoe het virus pijnsensoren zou kunnen kapen – zenuwen die gevoelig zijn voor pijn – en zo enkele van de kenmerkende symptomen van covid-19 kan veroorzaken

Theodore Price, een neuroloog aan de University of Texas, beschreef de symptomen die in de eerste studies naar covid-19 werden vermeld, en die ook al door patiënten werden aangegeven. Onder meer keelpijn, hoofdpijn, spierpijn over het hele lichaam en een zware hoest zijn terugkerende klachten. Vreemd genoeg melden sommige patiënten ook dat ze bijvoorbeeld geen pikante chilipepers of frisse pepermuntjes meer kunnen proeven. En die percepties worden overgebracht door pijnsensoren, niet door smaakreceptoren. 

Maar hoewel veel van die klachten typerend zijn voor virale infecties, zou het kunnen dat sensorische zenuwcellen door covid-19 sterker worden aangetast dan normaal. De pijnklachten houden lang aan en komen erg vaak voor, zelfs bij milde besmettingen. Dat betekent dat de effecten mogelijk rechtstreeks verband houden met het virus zelf. ‘Het is opvallend’, zegt Price. ‘De patiënten hebben allemaal hoofdpijn, en sommigen van hen klinken alsof ze het hebben over een neuropathie (chronische pijn die ontstaat door zenuwbeschadiging, red.).’ Dat zette hem ertoe aan te onderzoeken of het nieuwe coronavirus pijnsensoren kan infecteren.

De beste manier waarmee wetenschappers bepalen of SARS-CoV-2 al dan niet cellen over het hele lichaam kan infecteren, is kijken naar de aanwezigheid van het zogenoemde ACE2-eiwit, op het oppervlak van cellen. ACE2‑receptoren zijn de 'poorten' waarlangs SARS-CoV-2 de cellen binnentreedt. Price ging ernaar op zoek in menselijke neuronen.

Price en collega-onderzoekers gebruikten antilichamen om het eiwit zelf aan te vallen en RNA-sequencing, een techniek om te bepalen welke eiwitten een cel gaat produceren. Ze ontdekten dat een subset van de sensorische neuronen inderdaad ACE2 bevatte, waardoor het virus een toegangspoort naar de cellen heeft.

Volgens Price kunnen de acute en aanhoudende symptomen van covid-19 te maken hebben met de infectie van zenuwcellen. ‘Het meest waarschijnlijke scenario is dat de autonome en sensorische zenuwen door het virus worden aangetast’, zegt hij. ‘We weten dat, als sensorische neuronen besmet raken met een virus, dat gevolgen kan hebben op lange termijn’. Zelfs als het virus niet in de cellen blijft.

‘Maar,’ voegt hij toe, ‘de neuronen hoeven niet noodzakelijk besmet te zijn.’ In een andere recente studie vergeleek hij genetische sequentiegegevens over longcellen van een groep covid-patiënten en een gezonde controlegroep. Bij de covid-patiënten werden veel cytokinen gevonden: signaalmolecules van het immuunsysteem die kunnen binden aan receptoren op neuronen. Dat wijst erop dat neuronen mogelijk blijvende schade oplopen door de immuunmolecules, zonder rechtstreeks door het virus te zijn geïnfecteerd.

Anne Louise Oaklander, een neuroloog bij het Massachusetts General Hospital, vond het onderzoek van Price ‘uitzonderlijk goed’, deels omdat hij menselijke cellen gebruikte. ‘Maar we hebben geen bewijs dat schade aan zenuwcellen meestal komt doordat het virus de cellen rechtstreeks binnendringt’, voegt ze eraan toe, terwijl de nieuwe bevindingen die mogelijkheid niet uitsluiten. Volgens Oaklander is het absoluut mogelijk dat zenuwcellen worden aangetast of zelfs permanent beschadigd door de ontsteking buiten de neuronen. Een andere mogelijkheid is dat de interactie van virale deeltjes met zenuwcellen het immuunsysteem ertoe aanzet om de zenuwen zelf aan te vallen.

De ACE2-receptor wordt algemeen beschouwd als de voornaamste toegangspoort van het nieuwe coronavirus. Maar Rajesh Khanna, een neurowetenschapper en pijnonderzoeker aan de Universiteit van Arizona, merkt op dat ‘SARS-CoV-2 cellen niet alleen via ACE2 kan binnendringen.’ Een andere receptor, het NRP1-eiwit, zou volgens hem een alternatieve toegang kunnen zijn voor het virus.

Uit twee studies, een met muizen en een met cellen, bleek dat het beruchte spike-eiwit van het covid-19-virus bindt aan NRP1 om cellen binnen te dringen. Het lijkt erop dat niet NRP1 alleen het virus toegang geeft tot cellen, maar dat het eiwit optreedt als cofactor met ACE2. ‘Wat we weten is dat de twee receptoren samen een veel zwaardere infectie veroorzaken’, zegt viroloog Giuseppe Balistreri (Universiteit van Helsinki).

De bevindingen wekten de interesse van Khanna, die vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) bestudeerde. Van die molecule, die ook aan NRP1 bindt, is al lang bekend dat ze een rol speelt bij pijnsignalering. Hij vroeg zich af of het virus via NRP1 pijnsignalering kan beïnvloeden, dus testte hij het bij ratten. ‘We injecteerden VEGF in de poot van het dier, en in de loop van 24 uur zagen we hevige pijn’, zegt Khanna. ‘Dan kwam het coole experiment: we injecteerden VEGF en spike tegelijkertijd, en raad eens? De pijn was weg.’

In een provocerendere en niet-geteste hypothese speculeert Khanna dat het spike-eiwit van het coronavirus bij mensen misschien op NRP1 werkt om pijnsensoren de mond te snoeren. Daardoor worden dan wellicht aan het begin van een infectie pijnsymptomen gemaskeerd. Het eiwit zou een verdovend effect hebben terwijl SARS-CoV-2 een persoon begint te infecteren, waardoor het virus zich gemakkelijker kan verspreiden. ‘Ik kan het niet uitsluiten’, zegt Balistreri. ‘Het is niet onmogelijk. Virussen hebben een arsenaal aan tools om onzichtbaar te blijven. Het is wat ze het best kunnen: onze verdediging het zwijgen opleggen.’

Het is nog steeds onbepaald of een SARS-CoV-2-infectie bij mensen een pijnstillend effect kan teweegbrengen. ‘Ze gebruikten in een laboratoriumsysteem een hoge dosis van slechts een stukje van het virus, en een rat, geen mens’, zegt Balistreri. ‘De grootte van de waargenomen effecten kan dus te wijten zijn aan de grote hoeveelheid virale eiwitten die ze gebruikten. De vraag blijft of bij mensen het virus op zich pijn kan afzwakken.’

Het verhaal van één patiënt, de 49-jarige Zuid-Afrikaanse Rave Pretorius, illustreert dat het waarschijnlijk de moeite waard is om dat verder te gaan onderzoeken. In een motorongeluk in 2011 brak Pretorius een aantal nekwervels, en liep hij ernstige zenuwschade op. Hij zegt dat hij een constante brandende pijn in zijn benen heeft. ‘Het voelt alsof iemand continu heet water over mijn benen giet.’

Dat veranderde drastisch toen hij in juli covid-19 opliep. ‘Ik vond het heel vreemd: toen ik ziek was van covid, was de pijn draaglijk. Op sommige momenten voelde het zelfs alsof de pijn weg was. Ik kon het gewoon niet geloven’, zegt hij. Ondanks vermoeidheid en slopende hoofdpijn, zegt hij dat zijn leven beter was toen hij ziek was, omdat de pijn weg was. Nu Pretorius is hersteld van covid, is zijn neuropathische pijn teruggekeerd.

Covid-19 lijkt dus in elk geval effect te hebben op het zenuwstelsel. Of de zenuwen zelf geïnfecteerd raken, is nog onbekend, net als zoveel andere zaken over SARS-CoV-2. Waar het op neerkomt is dat, hoewel het virus in principe blijkbaar wel bepaalde neuronen kan infecteren, dat niet eens nodig is. Het kan van buitenaf al heel wat schade aanrichten.

Dit artikel verscheen eerder in Scientific American.

Vertaling: Luca Desmet