Ziek? Eet jezelf op

Onze cellen blijven niet alleen in leven door voedingstoffen op te nemen. Recycling van celafval is minstens zo belangrijk. Die opruimdienst, autofagie genaamd, kan een toekomstige remedie zijn tegen aandoeningen als kanker en alzheimer.

'Zichzelf eten', zo luidt de letterlijke betekenis van autofagie. Bij dat proces worden celonderdelen of celeiwitten die niet meer nodig zijn naar de lysosomen gevoerd, de recyclagevaten van de cel. Autofagie is een natuurlijk proces, en alle dieren en planten hebben het nodig om hun cellen gezond te houden.

De laatste jaren is de interesse in autofagie enorm gestegen. Het aantal wetenschappelijke artikels over het fenomeen is sinds de eeuwwisseling met een factor dertig toegenomen, en het einde is nog niet in zicht. De reden voor dat succes is van medische aard. Als wetenschappers het autofagieproces versnellen of vertragen, rommelen ze niet zomaar wat met de celrecycling. Heel wat ziektes, zoals kanker en alzheimer, blijken nauw samen te hangen met het celkannibalisme.

Tegenwoordig voeren wetenschappers veel onderzoek naar de vertraging van de recyclingmotor. 'Het grote voordeel daarvan is dat er al geneesmiddelen bestaan die de autofagie afremmen', vertelt Kasper Rouschop, autofagiespecialist op de radiologieafdeling van de Universiteit Maastricht. 'Die medicijnen worden al decennialang gebruikt, dus we kennen hun neveneffecten. Het maakt ze ideaal om mee te experimenteren.' Rou-schop gebruikt chloroquine, een bekend malariamedicijn, om autofagie af te remmen en zo tumoren de kop in te drukken. Zowel bij kankerpatiënten als bij proefdieren onderzoekt hij de effecten van het medicijn.

Tumoren zijn moeilijk te behandelen omdat ze veel weerbarstige cellen bevatten, die niet gevoelig zijn voor de gangbare therapieën. 'Bij een snel groeiende tumor kunnen nieuwe bloedvaten niet elke tumorcel bereiken', legt Rouschop uit. 'Daardoor worden veel cellen hypoxisch: ze krijgen te weinig zuurstof en nutriënten. Zelfs met chemotherapie of bestraling krijgen we die cellen niet kapot.'

Op dat moment verschijnt chloroquine op het toneel. Hypoxische tumorcellen zijn immers afhankelijk van autofagie, omdat ze afgesneden zijn van de bloedvaten die reguliere voedingstoffen leveren. Als Rouschop die autofagie afremt met chloroquine, gaan heel wat hypoxische en dus moeilijk behandelbare cellen dood. De bestraling heeft dan veel meer effect. Celkweekstudies wijzen uit dat wanneer autofagie op die manier afgeremd wordt, kankercellen inderdaad weer gevoeliger worden voor chemotherapie. Zo stelden onderzoekers van de Duitse Universität Heidelberg vast dat hypoxische tumorcellen van de alvleesklier veel makkelijker te doden zijn, als ze eerst een behandeling met chloroquine kregen.

Ook bij proeven op dieren blijken hardnekkige tumoren met een dosis chloroquine beter te behandelen. En volgens Rouschop werkt de methode ook bij mensen. Bij een verkennend onderzoek in 2006 kregen zes Mexicaanse hersentumorpatiënten één behandeling mét chloroquine en drie zonder het medicijn. Na de chloroquinebehandeling bleef de eerste groep patiënten nog zo'n vijf jaar leven, terwijl de tweede groep, die een gewone behandeling kreeg, nog geen drie jaar overleefde. Een veelbelovend resultaat dus, maar de steekproef was te klein om harde conclusies te trekken. Rouschop heeft onlangs een beursaanvraag ingediend om een steekproef op poten te zetten met een grotere groep patiënten. Een proef met longkankerpatiënten is al opgestart.

Het proces versnellen

Onderzoekers proberen niet alleen om de snelheid van de autofagie te verlagen. Bij andere aandoeningen is het juist beter om het proces een duwtje in de rug te geven. Dat geldt met name voor hersenaandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, Huntington en Parkinson. Dat schrijft celbioloog en psychiater Ralph Nixon van New York University in het vakblad Nature Medicine. Bij die zogenoemde neurodegeneratieve aandoeningen worden bepaalde eiwitten verkeerd 'gevouwen'. Daardoor slingeren ze ongebruikt in de cel rond en gaan ze aan elkaar plakken. Zo stapelt het afval zich in grote hoeveelheden op. De eiwitklonters die daardoor ontstaan, moeten zo snel mogelijk weer verdwijnen, maar dat gebeurt niet. Ergens loopt het autofagieproces spaak.

Het staat zo goed als vast dat er een verband is tussen autofagie en hersenaandoeningen als alzheimer en parkinson. Uit tests is immers gebleken dat muizen waarbij de afvalverwerking in de cel gesaboteerd werd, al op jonge leeftijd neurodegeneratieve ziektes ontwikkelden. Als wetenschappers het autofagieproces een handje hielpen, staken de hersenziekten pas op latere leeftijd de kop op. In sommige gevallen bleven de aandoeningen zelfs helemaal uit.

En dus is de zoektocht naar autofagie-oppeppers begonnen, zegt Nixon. 'Elke neurodegeneratieve aandoening kenmerkt zich door andere problemen in het autofagieproces. Daarom zijn de symptomen ook steeds verschillend. Zo blijkt dat hersencellen met de ziekte van Parkinson vooral moeite hebben met de eerste stap in het recyclingproces. De membranen die het afval omsluiten en naar de lysosomen vervoeren - de zogeheten autofagosomen - vormen zich moeilijk.

Daardoor worden de eiwitklonters die zich in de hersencellen opstapelen niet weggevoerd. Die opeenstapeling van schadelijke klonters verhindert de aanmaak van dopamine, een belangrijke signaalstof in het brein. Het gevolg is dat parkinsonpatiënten oncontroleerbare bewegingen maken en last hebben van geestelijke problemen.'

In laboratoria worden al voorzichtige pogingen ondernomen om de eerste recyclingstap bij de ziekte van Parkinson te verbeteren. Zo toonde Brian Spencer van de University of California in 2009 aan hoe muizen met parkinson toch meer afvalmembranen konden aanmaken. Spencer activeerde bij de proefdieren het gen BECN1, dat de aanmaak van autofagosomen stimuleert. Door BECN1 aan te wakkeren, stijgt de hoeveelheid beclin-1 in de cel, een eiwit dat de grondstoffen voor autofagosomen aan elkaar lijmt.

De parkinsonmuizen bleken na de behandeling inderdaad een gezonde hoeveelheid afvalmembraan te vormen. En wat belangrijker is: de membranen slaagden er daadwerkelijk in om de ziekmakende eiwitklonters af te voeren.

Dezelfde aanpak helpt ook bij de ziekte van Huntington, blijkt uit verschillende studies. Maar bij die erfelijke hersenaandoening, die zich gewoonlijk al voor het 45ste levensjaar openbaart, steekt nog een ander probleem de kop op. Een probleem dat beclin-1 niet kan oplossen: de autofagosomen worden weliswaar gevormd, maar in een veel te traag tempo. De membranen dobberen maar wat rond in de cel. De oorzaak daarvan, zo ontdekte Ana Maria Cuervo van de Columbia University, is dat huntington-hersencellen hun afval niet herkennen.

Harm Kampinga, hoogleraar celbiologie aan de Rijksuniversiteit Groningen, heeft in kweekcellen aangetoond dat eiwitklonters bij de ziekte van Huntington met een betrekkelijk eenvoudige ingreep efficiënter kunnen worden opgeruimd. Daarvoor voegde hij zogenoemde heat shock-eiwitten aan het afval toe, die de cel wel opruimt. Het resultaat: de autofagosomen herkennen de eiwitklonters nu wel en vervoeren ze alsnog naar de lysosomen. Dat is, zo stelt Nixon, maar een van de vele manieren om afvalherkenning te verbeteren.

En dan is er nog de ziekte van Alzheimer. Patiënten met alzheimer krijgen, meestal op latere leeftijd, geheugenproblemen. Die leiden uiteindelijk tot dementie. Bij alzheimerpatiënten loopt het mis bij de laatste stap van autofagie. Hoewel de eiwitklonters wel bij de lysosomen terechtkomen, verhindert een defect in het enzym de afbraak van de klonters. Het resultaat is dat de lysosomen overvol zitten. In theorie is de remedie tegen alzheimer dus eenvoudig: de enzymfunctie van de lysosomen herstellen.

Dat idee is niet onrealistisch, zo blijkt uit een artikel dat twee jaar geleden in het tijdschrift Autophagy verscheen. Niet toevallig werkte Ralph Nixon zelf mee aan het onderzoek waarover het stuk gaat. De celbioloog schakelde bij alzheimermuizen een specifiek gen uit, waardoor de eiwitklonters in de lysosomen daadwerkelijk werden afgebroken. Bovendien vertoonden de muizen minder geheugenproblemen. Door middel van stroomstoten leerde Nixon de diertjes bang te zijn voor een bepaalde geur. Alleen de muizen die zijn genbehandeling gekregen hadden, raakten van streek toen ze de geur opnieuw roken. Onbehandelde alzheimermuizen bleven vergeetachtig.

Neveneffecten

Hoewel al die oplossingen voor hersenziektes en kanker veelbelovend klinken, zal het nog een poos duren voor we ze standaard bij mensen kunnen toepassen. Dat zegt Patrizia Agostinis, celbioloog aan de KU Leuven en gespecialiseerd in autofagie. 'In kweekcellen werkt het allemaal prima, maar we hebben nog niet alle mogelijke neveneffecten van zo'n behandeling onderzocht. Daarom is voorzichtigheid geboden.'

Volgens Agostinis is de kans op bijwerkingen vrij groot. 'Autofagie is een veelvoorkomende reactie van de cel op zijn omgeving, ook bij gezonde mensen. Het proces oefent een onmiddellijke invloed uit op de natuurlijke celprocessen.' De biologe wijst erop dat de autofagieregelaar beclin-1 is aangesloten op het p53-gen. Dat gen regelt onder meer celdeling en DNA-herstellingen. 'Als je aan beclin-1 gaat sleutelen, moet je dus heel goed weten hoe de patiënt op die behandeling zal reageren.'

Van bijvoorbeeld chloroquine, het malariamedicijn dat Kasper Rouschop van de Universiteit Maastricht gebruikt om tumoren gevoelig te maken voor bestraling, is de werking volgens Agostinis niet helemaal duidelijk. Zo ontdekten wetenschappers van de University of Colorado vorig jaar dat chloroquine meer doet dan alleen de autofagie blokkeren. De onderzoekers behandelden borstkankercellen op twee verschillende manieren: enerzijds met chloroquine, anderzijds met een andere autofagieremmer. Uit de vergelijking bleek dat chloroquine de tumorcellen wel degelijk gevoeliger maakte voor chemotherapie dan de andere remmer, maar ook dat het medicijn nog andere uitwerkingen heeft. 'Het medicijn werkt dus wel, maar heeft veel neveneffecten. We noemen zo'n geneesmiddel een dirty drug', aldus Agostinis.

Voor de neurodegeneratieve aandoeningen als alzheimer en parkinson bestaan er tot dusver enkel onprecieze middelen om de afvalverwerking te versnellen. Rapamycine wordt het meeste gebruikt. Dat medicijn blokkeert de werking van mTOR, een eiwit dat de autofagie afremt. Maar mTOR speelt ook een belangrijke rol bij andere celprocessen. Ook rapamycine is dus een dirty drug, die, net als chloroquine, duidelijk bijwerkingen heeft. En die zijn ontegensprekelijk nadelig: rapamycine onderdrukt het immuunsysteem, waardoor verwondingen trager genezen.

Als de behandelmethodes de kweekcel- en dierproeffase doorkomen, volgt de moeilijkste fase: tests op mensen. 'Het wordt een grote uitdaging om de autofagiesnelheid in de juiste cellen en op het juiste moment te meten', schrijft Beth Levine van de University of Texas in het vakblad Nature Reviews. 'Want momenteel bestaat er geen manier om autofagie live te bestuderen in menselijke hersencellen. De behandelingen zullen daarom moeilijk te testen zijn bij mensen. Eerst moeten we voor dat euvel een gepaste oplossing vinden. Pas dan kunnen we alzheimer, parkinson en huntington proberen te genezen met autofagie.' ?