Wat als we een manier hadden om de moleculen van het leven naar believen te veranderen? Jennifer Doudna maakte het tien jaar geleden al mogelijk, toen ze samen met een collega de beginselen beschreef van crispr-cas9. Een gesprek over het immense potentieel van de genbewerkingstechniek, en over hoe we er als samenleving mee moeten omgaan.
Redactie: Ilse Boeren
Sinds zijn ontwikkeling in 2012 is crispr-cas9 een onlosmakelijk deel gaan uitmaken van een bredere portefeuille aan genbewerkingstechnieken. De genetische tool laat onderzoekers toe om met ongeziene precisie wijzigingen aan te brengen in het DNA. Crispr is bepalend voor fundamenteel onderzoek, maar ook voor concrete ontwikkelingen. Wetenschappers gebruiken het onder meer om gewassen droogteresistent te maken, en om nieuwe kankertherapieën te ontwikkelen.
Acht jaar na hun baanbrekende ontdekking werden Jennifer Doudna en Emmanuelle Charpentier beloond met de hoogste erkenning in de wetenschap. De twee onderzoekers ontvingen de Nobelprijs Chemie voor hun ontwikkeling van een methode voor genoombewerking.
Jennifer Doudna
Jennifer Doudna is een Amerikaans biochemicus aan de University of California, Berkeley. Samen met Emmanuelle Charpentier won ze in 2020 de Nobelprijs Chemie voor haar ontwikkeling van crispr-cas9 – een genoombewerkingstechniek die precieze wijzigingen in het DNA toelaat. De techniek had een ongeziene impact op het wereldwijde genoomonderzoek. Doudna is de oprichter van het Innovative Genomics Institute, bekleedt de Li Ka-shingleerstoel in biochemische en levenswetenschappen en is lid van onder meer de National Academy of Sciences. Doudna is coateur van A Crack in Creation, waarin ze de sociale en ethische impact van haar onderzoek naar genoombewerking beschrijft.
Uw carrière bestaat uit een aaneenschakeling van kleine ontdekkingen, met een heleboel samenwerkingen. Wat vindt u ervan dat de Nobelprijs altijd uitgereikt wordt aan maximum drie winnaars? Zou de prijs in de toekomst samenwerking moeten huldigen, of moet hij op een individueel niveau blijven?
‘Erkenning is voor mij een wetenschapsgebied in de schijnwerpers zetten. Een gebied dat vooruitgang heeft geboekt of veel aandacht kreeg, om verschillende redenen. Ik denk dat dit soort prijzen ook echt een onderzoeksveld in de kijker zet, hoewel ze aan een of enkele mensen worden toegekend. Ik zie de Nobelprijs als het huldigen van wetenschap, niet van mensen. Dat is iets om enthousiast over te zijn.’
Ook voordat u werd onderscheiden met de Nobelprijs was u al een bekende en gevierde wetenschapper. Welke impact had deze erkenning op u? Heeft ze u persoonlijk beïnvloed?
‘De belangrijkste impact was het effect op studenten, en in het bijzonder op jonge vrouwen. Ze namen contact met me op en zeiden dat het hen had geïnspireerd dat de prijs naar twee vrouwen gegaan is. Dat was de eerste keer in de geschiedenis van de Nobelprijs, hopelijk de eerste van vele. Ik denk dat het voor heel wat meisjes belangrijk was om te zien dat zo’n prijs ook vrouwen te beurt kan vallen. Mensen met wie ze zich kunnen identificeren, die eruitzien zoals zij (glimlacht). Dat heeft me verrast – ik had niet beseft dat het zo’n effect zou hebben. En ik heb er echt plezier in gehad om met studenten te corresponderen die contact opnamen. Ik hoop dat er toekomstige Nobelprijswinnaars bij zijn.’
‘Het gebeurt nog zelden dat één groep alle expertise in huis heeft om aan baanbrekende oplossingen te werken’
Wat is volgens u de grote uitdaging voor jonge onderzoekers, en dan specifiek jonge vrouwen, om toe te treden tot het wetenschappelijk onderzoek?
‘Ik denk dat de grootste uitdaging hun eigen – onze eigen – remmingen zijn. Dingen in onszelf die ons tegenhouden. Daarom is diversiteit in wetenschap zo belangrijk: we moeten bouwen aan een gemeenschap van wetenschappers die je verwelkomt, en die openstaat voor mensen met een verschillende achtergrond.’
Tijdens uw carrière veranderde u vaak van lab om toegang te hebben tot de technologie die u toeliet om uw ontdekkingen te doen. Maakt het huidige competitieve academische landschap, vooral op het gebied van financiële middelen, samenwerking moeilijker? Zijn er manieren om dat te keren?
‘Ik zie de samenwerking net toenemen. In de huidige snelle wetenschapswereld, en zeker in biologisch onderzoek, zijn doorbraken pas mogelijk als verschillende disciplines samenkomen. Het gebeurt nu nog zelden dat één groep of zelfs één lab alle expertise in huis heeft om aan de meest baanbrekende en innovatieve oplossingen te werken. Dat gegeven leidt vanzelf tot veel meer samenwerking. Ik zag dat al gedurende de voorbije drie decennia van mijn carrière. Niet alleen binnen universiteiten of landen, maar ook internationaal sloegen teams de handen in elkaar. Ons werk rond crispr was een heel internationale samenwerking. Onze ontdekking zou anders niet mogelijk zijn geweest.’
Ziet u een analogie tussen de huidige biotechnologierevolutie en de dotcomrevolutie in de jaren 2010, toen je de grote uitvindingen in computerrekenkracht zag? De echte revolutie daar is pas begonnen met personal computers, een ontwikkeling waarin bijvoorbeeld Bill Gates een cruciale rol heeft gespeeld. Zal crispr-cas op een soortgelijke manier meer de richting van personal genomics en personal medicine uitgaan? Zullen die persoonlijke toepassingen de volgende fase in deze revolutie aandrijven?
‘Dat is een interessante vraag. Crispr-cas is inderdaad echt een programmeerbaar, personaliseerbaar systeem. Aan de andere kant: als je het inzet bij mensen voor klinisch gebruik, dan moeten de toepassingen getest worden. Ze moeten veilig zijn en effectief. Dat brengt een grote uitdaging mee: als je echt wil dat de technologie een globaal bereik heeft en bij iedereen terechtkomt die er voordeel bij kan hebben, dan mag ze ook weer niet te persoonlijk worden. Anders wordt ze praktisch onbruikbaar.’
Jennifer Doudna (rechts) met Emmanuelle Charpentier: ‘Studentes zeiden me dat het hen had geïnspireerd dat de Nobelprijs naar twee vrouwen gegaan is.’
‘Ik vind het belangrijk dat crispr-cas gedemocratiseerd wordt, dat de tool gebruikt kan worden als een geneesmiddel of therapie over een volledig ziektetype heen. In de toekomst zullen we crispr meer en meer kunnen gebruiken als een preventieve methode, en niet alleen ter behandeling van een ziekte. Dat zal nog even duren, maar ik denk dat dat een heel opwindende ontwikkeling is.’
We zitten vandaag middenin de zogeheten sequencing-revolutie. Onderzoekers werken aan heel wat nieuwe technologieën om genen uit te lezen. Ziet u crispr als een eindpunt in het DNA-schrijven, of komt daarin nog een vervolg?
‘Het veld evolueert heel snel. Wat crispr interessant maakt, is dat het een soort van platformtechnologie is. Ik zie het altijd als een gereedschapskist met verschillende werktuigen erin, die je kan gebruiken afhankelijk van het doel van het herschrijven. Crispr is zo krachtig omdat het programmeerbaar is. Je kan het in principe toepassen op elke sequentie of elk celtype.’
‘Het laatste decennium zijn er veel verschillende soorten herschrijvers ontwikkeld, afhankelijk van de noden. Crispr-cas kan DNA-sequenties covalent veranderen. Maar epigenetische herschrijvers kunnen ook alleen DNA-expressie veranderen, zonder covalente veranderingen in het DNA zelf. Crispr kan worden gebruikt voor beeldvorming, voor diagnose. We zullen dat verder zien ontwikkelen. Slimme labs over de hele wereld gebruiken de technologie als een basis voor nieuwe tools om DNA aan te passen.’
Ik kijk er echt naar uit om de volgende revolutie te zien, het volgende grote item in de wetenschap. Ik heb zelf een achtergrond in de microbiologie, dus ik ben gek op bacteriën en microbes. Wat ik me afvraag: welke andere geheimen verbergen die organismen nog? Kunnen we die vertalen naar gereedschappen die de wetenschap en onze levens kunnen veranderen?
‘Er zijn er veel, denk ik. Microbes vormen een enorme bron voor fundamenteel onderzoek, maar ook voor nieuwe tools. Veel van de belangrijkste gereedschappen in de moleculaire biologie komen van microbes. Restrictie-enzymen, de enzymen die we gebruiken voor DNA-sequencing … ze hebben allemaal een microbiële oorsprong. Net als crispr-cas zelf, natuurlijk.’
‘Ik werk nauw samen met Jillian Banfield, een directeur van ons instituut hier aan de University of California, Berkeley. Zij doet voortdurend interessante vondsten, die op zijn minst fundamentele aspecten van de microbiële biologie zullen onthullen. Sommige ontdekkingen zullen ook een impact hebben als technologie. We hebben bijvoorbeeld gewerkt aan crispr die gecodeerd zit in bacteriofagen, minuscule virussen die bacteriën infecteren. Wie had kunnen weten dat zij hun eigen vorm van crispr ronddragen? Die is heel compact en heeft heel eigen moleculaire en chemische eigenschappen. De fagen gebruiken het als verdediging tegen andere fagen. Fascinerend, niet?’
‘Recent kregen ook zogeheten borgen veel aandacht. Dat zijn grote stukken DNA die je in bepaalde types van archeobacteriën terugvindt. Ken je de oude Star Trek-serie nog, herinner je je de Borg? Dat was in wezen een verzamelaar, die bijvoorbeeld de hersenen van mensen opzoog. Dat doen die DNA-borgen ook: ze verzamelen DNA-sequenties. Het systeem is niet gebaseerd op crispr, er is daar iets anders aan de hand. Het is blijkbaar inherent aan de biologie van bepaalde types microbes. Waarschijnlijk is het betrokken bij het methaanmetabolisme.’
‘Dat laatste is belangrijk om de klimaatverandering te begrijpen. Het heeft misschien een invloed op de koolstofcyclus, en zo op de opslag van CO2 in de bodem. Daarin is Banfield met haar lab nu diep aan het graven. Dat interessante en voordien onbekende aspect van de biologie zal volgens mij op zijn minst nieuwe kennis opleveren over hoe microbes CO2 metaboliseren.’
‘In de toekomst zullen we crispr meer en meer kunnen gebruiken als een preventieve methode, en niet alleen ter behandeling van een ziekte’
Veel onderzoekers krijgen ethische vragen over crispr-cas. Niemand is vergeten hoe de Chinese onderzoeker He Jiankui de techniek heeft gebruikt om het genoom van een ongeboren tweeling te wijzigen. Het is moeilijk om zulke gevoelige onderwerpen te bespreken met mensen die geen achtergrond hebben in de biotechnologie.
‘Het is heel belangrijk dat we uitleggen wat crispr-cas wel en niet doet. Het is een werktuig om DNA te herschrijven, en om dat heel precies te doen. In plantenkweek geeft het de mogelijkheid om individuele genen of sets van genen te veranderen, zonder veel andere toevallige veranderingen te veroorzaken in planten. Dat is het belangrijkste om te begrijpen voor de toepassingen in landbouw.’
‘En in mensen komt het zoals elke belangrijke technologie met risico’s en verantwoordelijkheden. Crispr kán worden gebruikt in de menselijke kiembaan, om overerfbare veranderingen te maken in het DNA. Maar de vraag is of je dat wel moet doen. Sinds 2015 houd ik me met die vraag bezig. Toen werd het duidelijk dat kiembaanveranderingen mogelijk waren met crispr-cas. Onmiddellijk hebben we in ons instituut daar overleg rond georganiseerd.’
‘Sindsdien is dat overleg wereldwijd en bestaan er internationale structuren voor. De aankondiging vanuit China lokte echt internationale verontwaardiging uit. Ze werd in feite ook gedaan in de aanloop naar de tweede internationale top daarrond. Het was dus niet zo dat wetenschappers verrast waren. Een internationale gemeenschap was daar al heel actief over aan het nadenken. Ze formuleerde manieren om crispr uit te leggen en moedigde geschikte richtlijnen en wetgeving errond aan.’
‘Net omdat dat overleg al bestond toen He Jankui de geboorte van de tweeling aankondigde, kon de internationale wetenschappelijke gemeenschap opstaan en zeggen: ‘Dat is niet oké. Deze technologie moet niet op die manier gebruikt worden, niet nu.’ Mogelijk gebeurt dat in de toekomst wel. Maar dan moeten er toch nog wat technische verbeteringen komen. En, nog veel belangrijker, maatschappelijke discussies. Er moet ook veel meer transparantie zijn. Mensen moeten voldoende informatie hebben om te beslissen of crispr iets is dat ze willen gebruiken, in hun persoonlijke omstandigheden.’
Hoe kunnen we de muren die nu bestaan tussen de beleidsmakers en de onderzoekers afbreken? Kunnen wetenschappers iets doen?
‘Ik denk dat ze betrokken moeten zijn. Dat geldt natuurlijk niet voor elke wetenschapper. Maar er moeten wel altijd experts bereid zijn om zich voluit in de discussie te begeven, om er in het openbaar over te spreken, om met beleidsmakers te spreken en om nieuwe technologieën aan onze regeringen uit te leggen. Dat is uiterst belangrijk. En dat is helemaal niet uniek voor crispr-cas. We hebben zulke mensen nodig voor elke nieuwe technologie: artificiële intelligentie, moleculaire diagnostiek, en heel veel andere dingen.’
‘De uitdaging is om de discussie te voeren op een manier die de wetenschap en de technologie niet vertraagt. Crispr stelt buitengewone kansen voor fundamentele ontdekkingen, maar ook om ziekte te verminderen en om uitdagingen als de klimaatverandering en de bevolkingsgroei het hoofd te bieden. We willen die inspanningen niet onnodig afremmen. Tegelijkertijd willen we er zeker van zijn dat de technologie op een verantwoorde manier gebruikt wordt. Dat is een hele opdracht.’
‘We mogen niet verwachten dat er een wereldwijd afdwingbare set van richtlijnen komt. Verschillende culturen zien technologie op een verschillende manier. En verschillende wetgevende systemen hebben verschillende manieren om wetenschap te benaderen. We moeten ons daarvan bewust zijn. We moeten die diversiteit drastisch aanpakken, en met zoveel mogelijk oog voor transparantie.’
Bent u er bang voor om crispr in de handen van de mensen te leggen? Ik heb het dan over zelfdiagnosetests, maar ook over de DIY-kits die je op het internet kan bestellen.
‘Ik maak me daar niet veel zorgen over. Zulke crispr-kits lijken me maar heel beperkt bruikbaar. Ze werken misschien voor eencelligen. Om een aanpassing te doen die enige milieu- of klinische impact zou hebben, moet je expertise in huis hebben die verder reikt dan die waartoe de typische hackers toegang hebben.’
Ziet u het gebruik van crispr-afgeleiden toenemen en werkt u in uw lab aan toepassingen in het dagelijks leven? Of gaat het vooral om fundamenteel onderzoek?
‘Beide. De basis van crispr begrijpen is nog steeds erg belangrijk. Maar als de technologie een globale impact moet hebben, als ze oplossingen moet bieden voor echte problemen, dan moeten we die ook ontwikkelen. Crispr toegankelijk en betaalbaar maken voor mensen is een belangrijk doel van ons instituut. We willen de technologie zo ontwikkelen dat ze beschikbaar wordt voor mensen wereldwijd.’
We zien een trend naar open wetenschap. In Nederland heeft de Universiteit Wageningen zijn crispr-patronen opengesteld. Wat vindt u daarvan? En wat betekent dat voor de toegang tot de technologie in ontwikkelingslanden?
‘Je moet altijd een evenwicht vinden. We hebben bedrijven nodig om de resultaten van ons onderzoek te commercialiseren. Academische onderzoeksinstellingen hebben daarvoor geen middelen. Natuurlijk hebben bedrijven geld nodig. Ze moeten investeerders aantrekken. En investeerders willen rendementen. Er moet dus een zekere bescherming bestaan van uitvindingen, zodat bedrijven en investeerders gemotiveerd zijn om er geld in te steken. Er moet een patentbescherming bestaan. Is dat een perfect systeem? Helemaal niet. Maar tot nu toe heeft nog niemand iets beters gevonden.’
‘Aan de andere kant wil je belangrijke technologieën breed beschikbaar stellen. Daarom werk ik in een non-profit. Ik ben er heel tevreden mee dat wat wij ontwikkelen geen winst moet maken. Dat wij onze technologieën kunnen ontwikkelen op een manier die ze breed toegankelijk maakt. Wij geloven dat het daarbij niet alleen om ons eigen onderzoek gaat, maar ook om geschikte partnerschappen met bedrijven. We hebben programma’s om jonge ondernemers die bedrijven willen opstarten aan te moedigen. We zitten een beetje over het hele spectrum. Ik denk graag dat we het evenwichtig aanpakken.’
