Zo worm, zo mens

302 om precies te zijn. Meer zenuwcellen heeft de rondworm C. elegans niet. Maar dat aantal volstaat om ervaringen op te doen en uit die ervaringen lessen te trekken. En wat meer is: het minuscule wormpje gebruikt daarvoor hetzelfde soort signaalmolecule als de mens. ‘Ons ervaringssysteem moet dus ruim zevenhonderd miljoen jaar oud zijn’, zegt biochemicus Isabel Beets, die in mei haar proefschrift afrondde aan de afdeling Dierenfysiologie en Neurobiologie van de KU Leuven. De resultaten van dat onderzoek werden onlangs gepubliceerd in het vakblad Science.

Voortdurend leggen onze hersenen verbanden in het dagelijkse leven. Dat is cruciaal om te functioneren in de maatschappij. Allerlei gebeurtenissen en prikkels bepalen hoe we later, als we in soortgelijke situaties belanden, zullen reageren. ‘Dat heet associatief leergedrag’, legt Beets uit. ‘Een klassiek voorbeeld is de hond van Pavlov. Dat dier legde na verloop van tijd de link tussen een belsignaal en voedsel.’ Associatief leren beïnvloedt ons sociaal en emotioneel leven. ‘De keuzes die we maken, de relaties de we onderhouden. Het vloeit allemaal voort uit associatief leren.’

Het wormpje Caenorhabditis elegans, kortweg C. elegans, vertoont een soortgelijk leergedrag. ‘Als het wormpje de keuze heeft tussen een zoutarme of een zoutrijke omgeving, zal het meestal voor de zoutrijke omgeving opteren. Maar uit onderzoek is gebleken dat het diertje zijn keuze kan aanpassen op basis van vroegere ervaringen. Als we de worm voordien blootstelden aan zout in combinatie met een negatieve prikkel – bijvoorbeeld uithongering – dan koos het voor de zoutarme omgeving.’ C. elegans is dus genetisch voorgeprogrammeerd om te kunnen leren, en zo ook beter te overleven. Net als de mens. Dergelijke vaardigheden zijn essentieel om stand te houden in de natuur.

Overeenkomsten bij de mens

De biochemische processen die tijdens het leren actief worden in het minibrein van C. Elegans vertonen opvallende overeenkomsten met soortgelijke processen in het menselijke brein. ‘Het wormpje heeft zo’n 250 neuropeptiden – kleine eiwitten die door de zenuwcellen ontworpen worden en dienst doen als boodschappermoleculen. Samen met enkele onderzoekers uit Rotterdam ontdekten we dat vooral het neuropeptide nematocine nauw betrokken is bij het associatieve leergedrag. Want als we het gen voor nematocine uitschakelen, blijkt C. elegans plots veel minder efficiënt verbanden te leggen. Anderzijds kunnen we leerproblemen bij gemuteerde wormen herstellen door het specifieke gen opnieuw in te brengen.’

Nematocine heeft een verwant molecule bij de mens: oxytocine. Dat wordt ook wel het knuffelhormoon genoemd, aangezien het de sociale relaties stimuleert tussen bijvoorbeeld twee partners, of tussen een moeder en haar kind. Uit Beets’ onderzoek blijkt dat er grote structurele gelijkenissen bestaan tussen nematocine en oxytocine. Vermoedelijk hebben beide moleculen dus een gemeenschappelijk vooroudermolecule, dat oeroud moet zijn: zo’n zevenhonderd miljoen jaar. Waarom een dergelijk molecule zo lang geleden al van pas kwam? ‘Vanaf het moment dat dieren zich konden voortbewegen, moesten ze complexere keuzes maken in verband met voedsel en gevaar. Het is een enorm voordeel om dan te kunnen leren uit eerdere ervaringen.’

Die evolutionaire ontdekking is niet het enige belangwekkende in het project van Isabel Beets. Het onderzoeksobject, het rondwormpje C. elegans, is niet groter dan één millimeter, maar kan een cruciale rol spelen bij medisch onderzoek en onderzoek naar leerstoornissen. ‘Bij C. elegans tellen we maar 302 zenuwcellen, terwijl de mens er ettelijke miljarden heeft. Maar nu er op moleculair niveau significante overeenkomsten blijken te zijn, is het wormpje een uitgelezen modelorganisme voor hersenonderzoek. We kunnen via het diertje meer te weten komen over bepaalde neuropsychiatrische aandoeningen en leerstoornissen. Het verband tussen oxytocine en bijvoorbeeld autisme of schizofrenie is al eerder aangetoond. Als we bij C. elegans de specifieke werking van nematocine verder kunnen ontrafelen, effenen we het pad voor nieuwe behandelingen en medicijnen.’

Populair wormpje

C. elegans heeft als grote voordeel dat het een meercellig organism­e is met toch een betrekkelijk eenvoudig zenuwstelsel, dat bovendien volledig in kaart is gebracht. Het diertje is ook doorzichtig en plant zich gemiddeld al na drie dagen voort. Op de koop toe kan je het probleemloos invriezen en genetisch manipuleren. Sinds zijn introductie enkele decennia geleden heeft C. elegans een steile opmars gemaakt in wetenschappelijke kringen.

Intussen doen Beets en haar collega’s verder onderzoek naar de functies van neuropeptiden. Die hebben immers niet alleen de hand in de cognitieve processen. Ze vervullen ook een sturende rol in de overgang tussen verschillende levensfasen. Bij pakweg een rups uit zich dat in de transformatie tot vlinder, terwijl een mens door een lastige puberteit heen moet om volwassen te worden. ‘Ook C. elegans kent een soortgelijk proces, dat gestuurd wordt door neuropeptiden’, aldus Beets. ‘Als we het specifieke gen voor dat peptide uitschakelen, wordt de reproductiefase – het moment waarop het wormpje eitjes legt – uitgesteld. Ook dat systeem is dus miljoenen jaren oud.’

Het einddoel is om de werking van nematocine tot op moleculair niveau uit te pluizen, en op termijn de volledige moleculaire signaalweg te doorgronden. ‘Uit ons onderzoek blijkt onder andere dat nematocine tijdens het leerproces samenwerkt met de neurotransmitters serotonine en dopamine. We proberen nu te achterhalen hoe die samenwerking precies verloopt.’

De voorbije zomer trok Beets voor twee maanden naar Cambridge, om er samen met andere wetenschappers de invloed van nematocine op de zenuwcellen te bestuderen. Bovendien kreeg Functionele Genomics en Proteomics, de onderzoeksgroep waar Beets deel van uitmaakt, onlangs een Advanced Grant van de Europese onderzoeksraad ERC, die wetenschappelijk onderzoek financiert. ‘Nu kunnen we een groot vervolgproject opstarten’, aldus Beets.