Nieuw leven voor gentherapie

Eind jaren ’90 kreeg het klinisch onderzoek naar gentherapie rake klappen. Vandaag lijkt de techniek klaar voor het ziekenhuis.

Gentherapie lijkt eindelijk klaar om zijn prille belofte in te lossen. De laatste zes jaar kregen een veertigtal mensen met een erfelijke oogziekte hun zicht terug dankzij een experimentele behandeling die gezonde genen in het menselijk lichaam plaatst precies waar ze nodig zijn. Ook bij ruim 120 patiënten met uiteenlopende vormen van bloedkanker hebben artsen ongekend positieve resultaten geboekt; sommigen zijn drie jaar na de behandeling nog steeds kankervrij. En een paar mannen met hemofilie, een bloedingsstoornis die fataal kan aflopen, bleef na gentherapie langer gespaard van gevaarlijke voorvallen, en had minder vaak hoge doses stollingsmedicijnen nodig.

Fatale proef

De knappe resultaten maken nog meer indruk als je bedenkt dat het onderzoek naar gentherapie 15 jaar geleden abrupt tot stilstand kwam na het overlijden van Jesse Gelsinger, een tiener met een zeldzame spijsverteringsziekte. De gentherapie die Gelsinger toegediend kreeg, lokte een ongezien hevige tegenaanval uit van zijn immuunsysteem, en die werd hem fataal. De vroege successen van gentherapie in de jaren ’90, zo bleek, hadden bovenmatige verwachtingen gewekt bij artsen en onderzoekers – en na de hoogmoed kwam de val.

Sinds kort boekt gen­therapie opnieuw voorzichtig vooruitgang. De behandeling van een aantal ziekten, zoals hoofd- en halskanker, komt dichterbij

De dood van Gelsinger en andere tegenslagen dwongen de onderzoekers om hun methoden opnieuw te bekijken, en om hun verwachtingen rond de toepassing van gentherapie bij de mens bij te stellen. Ze keerden terug naar het begin, en bestudeerden mogelijk fatale neveneffecten zoals bij Gelsinger om te leren hoe ze die konden vermijden. Ook besteedden ze sindsdien meer zorg aan het inlichten van patiënten en hun familie over de risico’s en voordelen van gentherapie.

Zichtbare verbetering

Het tij keerde volgens veel waarnemers zes jaar geleden, toen artsen de toen achtjarige Corey Haas behandelden voor een oogziekte die zijn zicht aantastte. Dankzij de gentherapie kon het defecte netvlies van Haas’ linkeroog een eiwit aanmaken dat het zonder die hulp niet kon produceren. Vier dagen na de behandeling, op een uitstapje naar de zoo, merkte hij tot zijn grote verbazing en vreugde dat hij de zon kon zien, en een luchtballon. Drie jaar later onderging hij dezelfde behandeling in zijn rechteroog. Nu ziet Haas goed genoeg om met zijn grootvader op kalkoenjacht te gaan.

Vandaag is gentherapie nog niet beschikbaar op de Amerikaanse markt, maar daar komt wellicht binnenkort verandering in. In 2012 keurde de Europese Commissie een eerste behandeling goed, voor de zeldzame maar bijzonder pijnlijke stofwisselingsziekte LPLD (lipoproteïne lipase deficiëntie). Eind 2013 haalde de Amerikaanse gezondheidsorganisatie National Institutes of Health een paar regelgevende drempels weg die ze niet langer nodig achtte. Sommige waarnemers voorspellen dat in 2016 een eerste commerciële toepassing toegelaten zal worden in de VS. Na een verloren decennium begint gentherapie eindelijk zijn belofte in te lossen als baanbrekende medische behandeling.

Transportproblemen

Dat gentherapie in zijn begindagen tegen de muur aanliep, toont aan hoe moeilijk het is om genen veilig én doeltreffend naar de juiste plek in het menselijk lichaam te loodsen. Al te vaak bleken de veiligste methoden niet bijzonder doeltreffend, en sommige van de best werkzame methoden bleken dan weer niet erg veilig: ze lokten, zoals bij Gelsinger, een verpletterende immuunreactie uit, of, zoals bij andere patiënten, de ontwikkeling van leukemie.

Om te begrijpen wat die bijwerkingen veroorzaakte en hoe ze het risico omlaag konden halen, namen wetenschappers de meest courante toeleveringsmethode voor de gentherapie onder de loep: via bewerkte virussen, die dienen als een soort microscopische injectienaald.

Bij die methode wordt eerst een deel van het genetisch materiaal van de virussen verwijderd, om plaats te maken voor de gezonde genen die de patiënt nodig heeft. Deze stap biedt het bijkomende voordeel dat de virussen zichzelf niet meer kunnen kopiëren in het menselijk lichaam, met dus een kleiner risico op een immuunreactie. De op maat gemaakte virussen worden in het lichaam geïnjecteerd, en brengen de nieuwe genen binnen in de lichaamscellen. Waar ze dat precies doen, hangt af van het soort virus dat wordt gebruikt.

Ten tijde van de klinische proef waar Gelsinger aan meedeed, werd bij voorkeur gewerkt met adenovirussen. Die kunnen in hun natuurlijke staat lichte infecties veroorzaken aan de bovenste luchtwegen. De onderzoekers van de Universiteit van Pennsylvania oordeelden dat de experimentele behandeling de grootste kans op slagen had als de virussen in de lever werden geïnjecteerd, want daar bevonden zich de cellen die het bij Gelsinger ontbrekende spijsverteringsenzym moesten aanmaken. Ze verpakten een goed werkende kopie van het gen voor dat enzym in leeggehaalde adenovirussen. Daarna injecteerden ze een biljoen van die virussen rechtstreeks in Gelsingers lever.

Maar binnen in Gelsingers lichaam maakten sommige van de virussen een rampzalige koerswijziging. Ze drongen wel de levercellen binnen, maar ze besmetten ook een heleboel macrofagen, de grote rondreizende schildwachten van het immuunsysteem, en de dendritische cellen, die alarm slaan bij een vreemde invasie. Het immuunsysteem trad in werking, en vernietigde elke besmette cel. Dat verwoestend proces sloeg Gelsingers lichaam van binnenuit aan diggelen.

Gelsingers dood was niet het enige drama van de gentherapie. Niet veel later zadelde een experimentele behandeling voor de ziekte SCID-X1, voluit ernstige gecombineerde immuundeficiëntie genoemd, vijf kinderen van de twintig die deelnamen aan een proef op met leukemie. Eén van hen overleefde het niet. Ook hier bleek het fout te zijn gegaan bij de toeleveringsmethode. De vector in die proef was geen adenovirus maar een retrovirus, een virus dat zijn genetische lading rechtstreeks in het DNA van een cel inbrengt. Bij de precieze plaatsing van therapeutische genen komt echter wat geluk kijken, en dat ontbrak bij sommige patiënten. Het retrovirus laadde zijn vracht bij hen af in een oncogen, een gen dat in bepaalde omstandigheden kanker kan veroorzaken.

Terug naar de tekentafel

Adenovirussen konden dus dodelijke immuunreacties opwekken, en retrovirussen konden kanker uitlokken. Dus namen onderzoekers andere virussen onder de loep, om te zien of die betere resultaten opleverden. Al gauw kwamen twee beloftevolle kandidaten in het vizier.

De eerste nieuwe vector was AAV, oftewel adeno-geassocieerd virus. De meesten van ons zijn er ooit wel eens mee besmet, maar het maakt ons niet ziek. Omdat het virus zo courant is, is het onwaarschijnlijk dat het extreme immuunreacties zou uitlokken. Het heeft bovendien een eigenschap die bijwerkingen zou moeten helpen minimaliseren: het is beschikbaar in uiteenlopende varianten, of serotypes, die elk een voorkeur hebben voor specifieke soorten cellen of weefsels. AAV2 werkt bijvoorbeeld goed in de ogen; AAV8 is uitermate geschikt voor de lever, en AAV9 glipt makkelijk het hart- en hersenweefsel binnen. Onderzoekers kunnen dus een adeno-geassocieerd virus kiezen dat het best aan hun behoefte voldoet. Zo kan een kleiner aantal virussen geïnjecteerd worden, en neemt het risico op een verwoestende immuunrespons of andere ongewenste reactie af. Bovendien levert AAV zijn genetische vracht af buiten de chromosomen, dus het kan niet per ongeluk kanker veroorzaken door te rommelen met oncogenen.

Het adeno-geassocieerd virus werd voor het eerst gebruikt in 1996, in een klinische proef voor taaislijmziekte. Sindsdien zijn al 11 serotypes onderscheiden, en hun onderdelen zijn met elkaar vervlochten tot honderden kennelijk veilige en selectieve vectoren. Vandaag bestuderen onderzoekers gentherapie met AAV voor hersenziekten zoals parkinson en alzheimer, en voor hemofilie, spierdystrofie, hartfalen en blindheid.

Hiv

De tweede, verrassende nieuwe genenvector is een gestripte versie van hiv, het virus dat aids veroorzaakt. Als je eenmaal verder kijkt dan zijn reputatie als moordenaar, wordt het potentieel voor gentherapie al gauw duidelijk. Als lid van het genus Lentivirus van de retrovirussen, omzeilt hiv het immuunsysteem en – cruciaal voor een retrovirus – het laat de oncogenen met rust.

‘Als de genen die hiv dodelijk maken, verwijderd zijn, blijft een virale verpakking over met ‘een groot vermogen,’ zegt Stuart Naylor, voormalig wetenschappelijk directeur bij het Britse bedrijf Oxford Biomedica, dat inzet op gentherapeutische geneesmiddelen voor de behandeling van oogziekten. In tegenstelling tot de kleinere AAV ‘werkt het geweldig om meerdere genen in aan te brengen, of grote brokken genen’, vertelt hij. ‘Het is niet giftig, en er zijn geen ongunstige immuunreacties.’ Leeggehaalde lentivirussen worden vandaag gebruikt in een aantal klinische proeven, onder meer rond adrenoleukodystrofie. Bij een paar van de jongens die deelnemen aan de studie slaat de behandeling zo goed aan dat ze alweer terug naar school kunnen.

Er worden steeds meer klinische proeven opgestart met AAV en hiv, maar tegelijk wordt ook opnieuw gewerkt met de oudere virale vectoren; die worden op nieuwe manieren bewerkt voor toepassing in goed afgebakende omstandigheden. Retrovirussen anders dan hiv worden nu genetisch bijgesteld zodat ze zichzelf onschadelijk maken voor ze leukemie kunnen uitlokken.

Droge mond

Zelfs met de adenovirussen, die Gelsingers dood betekenden, wordt nog steeds geëxperimenteerd. Onderzoekers beperken het gebruik ervan tot die lichaamsdelen waar het risico op een immuunrespons minimaal is. Een van de veelbelovende toepassingen ligt in de behandeling van ‘droge mond’ bij patiënten die straling ondergaan voor hoofd- en halskanker. Die straling beschadigt de speekselklieren in de kaken.

Bij de National Institutes of Health loopt momenteel een kleinschalige klinische proef waarbij een gen in de speekselklieren wordt ingebracht dat kanaaltjes creëert. Omdat de klieren klein zijn en een afgebakende functie hebben, en de opzet van het experiment vraagt om duizend keer minder virussen dan bij Gelsinger, is de kans klein dat het immuunsysteem overreageert. Bovendien zouden virussen die hun doel missen, in het speeksel van de patiënt moeten terechtkomen, en dus uitgespuugd of ingeslikt worden, wat het immuunsysteem nauwelijks irriteert. Zes van de elf patiënten die sinds 2006 aan de proef deelnamen, blijken merkbaar meer speeksel aan te maken. Tandarts en biochemicus Bruce Baum, die aan het hoofd stond van het onderzoek voor hij met pensioen ging, noemt de resultaten ‘voorzichtig bemoedigend.’

Nieuwe streefdoelen

Gesterkt door zulke succesverhalen durven klinische wetenschappers de volgende uitdaging aan. Behalve voor de behandeling van erfelijke ziekten, willen ze gentherapie nu ook inzetten om de genetische schade om te keren die we kunnen oplopen doorheen ons leven.

)

Aan de Universiteit van Pennsylvania loopt bijvoorbeeld een studie rond acute lymfatische leukemie (ALL), een vaak voorkomende kanker bij kinderen. De meeste kinderen met ALL reageren op de standaardbehandeling met chemotherapie, maar zo’n 20 procent doet dat niet. Onderzoekers hopen door middel van gentherapie de immuuncellen van die kinderen op te peppen om de weerspannige kankercellen na te jagen en te vernietigen. De methode is bijzonder complex, en werkt met zogenaamde chimere antigeenreceptoren (CAR). Net als de figuur Chimaera uit de Griekse mythologie een samenraapsel is van verschillende dieren, is een chimere antigeenreceptor opgebouwd uit twee moleculen van het immuunsysteem die normaal gezien niet samen voorkomen. Sommige immuuncellen, de T-cellen, worden uitgerust met die antigeenreceptoren, waardoor de cellen eiwitten in het vizier nemen die veel talrijker in leukemiecellen zitten. De goed bewapende T-cellen maken dan korte metten met de kankercellen. De eerste tien proefpersonen uit de studie waren volwassenen met chronische leukemie, die gunstig reageerden.

De volgende poging, bij een kind, overtrof de stoutste dromen van de onderzoekers. Emily Whitehead was vijf in mei 2010, toen de diagnose van leukemie viel. Twee chemokuren haalden niks uit. In de lente van 2012 ‘kreeg ze een [derde] dosis chemotherapie, genoeg om een volwassene de das om te doen, en nog had ze letsels in haar nieren, lever en milt’, vertelt Bruce Levine, een van Whiteheads artsen. Het meisje had nog een paar dagen te leven.

De artsen namen een bloedstaal en isoleerden een deel van haar T-cellen. Ze injecteerden het staal met lentivirussen uitgerust met de geschikte genen. Na een moeizame start sloeg de behandeling aan, en Whitehead ging er met rasse schreden op vooruit. Drie weken later droeg een kwart van de T-cellen in haar beenmerg de genetische correctie. De T-cellen zaten de kankercellen op de hielen, en wipten ze op geen tijd buiten. ‘In april was ze nog kaal’, herinnert Levine zich. ‘In augustus ging ze alweer naar school.’

Whiteheads bewerkte cellen gaan misschien niet eeuwig mee, maar de behandeling kan indien nodig gewoon herhaald worden, en de kleine meid met het wilde bruine haar is al ongeveer twee jaar kankervrij. Ze is niet alleen. Eind 2013 berichtten verschillende onderzoeksgroepen over de experimentele toepassing van de CAR-techniek bij in totaal meer dan 120 patiënten, voor vier soorten bloedkanker, waaronder Whiteheads vorm van leukemie. Vijf volwassenen en 19 van de 22 behandelde kinderen zijn in remissie, wat betekent dat ze op dit moment kankervrij zijn.

Klaar voor de patiënt

Nu de virale vectoren veiliger zijn geworden, zijn de specialisten klaar voor de grootste uitdaging die elk nieuw geneesmiddel wacht: de goedkeuring afdwingen van de Amerikaanse bevoegde instanties. Die mijlpaal vergt fase III-proeven, die de doeltreffendheid testen bij een grotere groep proefpersonen. Zulke proeven duren doorgaans één tot vijf jaar (de termijn kan sterk uiteenlopen). Eind 2013 had ongeveer 5 procent van de zowat 2.000 klinische proeven voor gentherapie fase III bereikt. Een van de verst gevorderde proeven is een onderzoek naar de ziekte van Leber, de aandoening die Haas van zijn zicht beroofde. Tot dusver kregen een paar tientallen patiënten corrigerende genen geïnjecteerd in beide ogen, die hen het zicht op de wereld teruggaven.

In 2004 liet China als eerste land ter wereld gentherapie toe, voor hoofd- en halskanker. De Europese Unie keurde in 2012 het gebruik van Glybera toe, een gentherapeutisch geneesmiddel voor LPLD. Werkende kopieën van het gemuteerde gen, verpakt in AAV, worden daarbij geïnjecteerd in de beenspieren. Het Nederlandse bedrijf UniQure is momenteel in gesprek met de bevoegde autoriteiten over toelating op de Amerikaanse markt. Een mogelijk struikelblok: het prijskaartje voor één therapeutische dosis bedraagt 1,2 miljoen euro, al kan dat bedrag zakken naarmate de procedures efficiënter worden.

Zoals zo vaak bij medische technologie loopt de weg naar gentherapeutisch succes over een decennialang pad dat de nodige bochten kent, en de tocht is nog lang niet volbracht. Maar met meer succesverhalen zoals dat van Corey Haas en Emily Whitehead komen we een grote stap dichter bij gentherapie als reguliere medische behandeling voor sommige aandoeningen, en als veelbelovende nieuwe optie voor andere ziekten. (Uit Scientific American, maart 2014)

Dit artikel verschijnt ook in Eos Weekblad. Elke vrijdag bieden we u een nieuwsgedreven weekblad, gelardeerd met beeld en geluid. De Eos-app kunt u gratis downloaden (iOS en Android). Met die app haalt u de wekelijkse uitgaven gratis binnen, en kunt u ook Eos Magazine, Psyche&Brein en Eos Memo kopen.