Nobelprijs Chemie bestrijdt DNA-schade

Drie biochemici die mechanismen ontrafelden waarmee cellen fouten in hun DNA repareren werden woensdag beloond met de Nobelprijs voor de Scheikunde. Het is een relatief jonge onderzoekstak, maar wel een belangrijke. Dit soort schade speelt een zeer grote rol bij veroudering en kanker.

Ons DNA, die dubbele streng bestaande uit vier combinaties van de verschillende nucleobasen A, C, T, en G, de bouwsteen van ons lichaam, loopt elke dag schade op. Bij de aanmaak van nieuwe cellen wordt DNA niet correct overgeschreven. Aanvallen van buitenaf, zoals gifstoffen of straling, breken de basen. Het genoom kan spontaan muteren zodat een foute combinatie wordt gevormd. Die foutjes worden voor ons uiteindelijk zichtbaar in de vorm van veroudering, of ziekte. En ze gebeuren vaker dan we denken.

Zo vaak, dat het leven zoals we het kennen eigenlijk niet mogelijk kon zijn. De biologische diversiteit die onze planeet desondanks kent, hebben we te danken aan de talrijke herstelmechanisme op maat. Het zijn proteïnezwermen die het genoom constant nalezen en mogelijke schade herstellen.

Drie onderzoekers, Tomas Lindahl, Paul Modrich en Aziz Sancar, werden woensdag door het Nobelprijscomité gelauwerd voor de fundamentele en gedetailleerde kennis die ze leverden over verschillende van die herstelsystemen. Hun werk wordt onder andere gebruikt voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen tegen kanker, een ziekte die opduikt als enkele van die herstelprocessen falen. Intrigerend wel hoe de beschadigde cellen nog meer afhankelijk zijn van de systemen die nog wel werken. Zonder enige vorm van controle muteert het DNA zo hard dat de cellen afsterven. Een zwakte waar onderzoekers gebruik van maken bij de ontwikkeling van kankermedicijnen.

Lindahl: een grondlegger

Eind jaren 1960, toen de Zweed Tomas Lindahl als postdoctoraal onderzoekers aan de Princeton University met RNA werkte, was het idee nog vrij aanvaard dat DNA stabiel was en slechts gelimiteerd muteerde. Anders kon het leven niet bestaan. Maar het intrigeerde Lindahl dat zijn opgewarmd RNA zo snel afbrak. Het was geweten dat RNA gevoeliger was dan DNA, maar hoe kon RNA zo snel achteruitgaan terwijl DNA verondersteld werd een leven lang stabiel te blijven? Enkele jaren later, aan het Karolinska-instituut in Stockholm, bevestigde Lindahl met enkele experimenten de vermoedens dat DNA langzaam achteruitgaat. Dagelijks zijn er duizenden potentieel verwoestende aanvallen op ons genoom. Omdat aan die snelheid de bekende evolutie niet had kunnen plaatsvinden, moesten er wel moleculaire systemen zijn die DNA-defecten repareren.

De onderzoeker spitste zich toe op hoe onze cel zulke DNA-slijtage aanpakt. In 1974 publiceerde Lindahl een artikel waarin hij een bacterieel enzym identificeerde dat de beschadigde resten van de nucleobase C (cytosine) uit het DNA haalt. Sindsdien onderzocht Lindahl nog veel meer van zulke herstelproteïnes. Het proces waarbij zo’n base wordt verwijderd heet base excision repair. Lindahl kon de menselijke variant in 1996 in vitro recreëren. Hij werkt nu aan het Francis Crick Institute en Clare Hall Laboratory in het VK.

Hun werk wordt gebruikt voor behandelingen tegen kanker, een ziekte die opduikt als de herstelprocessen falen

Modrich: geen kopieerfouten

Nog een moment waarop het fout kan lopen: als DNA wordt gedupliceerd, kunnen er verkeerde combinaties optreden. Dat is het onderzoeksterrein van Paul Modrich (Howard Hughes Medical Institute en Duke University School of Medicine, VS). Normaal maakt de nucleobase A altijd een bruggetje met T en gaat C samen met G, maar soms mislukken die baseparen. Het mismatch repair-systeem zal, net zoals bij base excision repair, die fouten eruit halen. Modrich identificeerde elf proteïnen die belangrijk zijn voor mismatch repair in de E. coli-bacterie. Hij werkte daarvoor samen met Matthew Meselson, moleculair bioloog aan Harvard University. Ze ontdekten ook dat methylgroepen, bepaalde moleculenonderdelen, zich pas na verloop van tijd aan een gekopieerde DNA-streng hechten. Op die manier onderscheidt het systeem de originele en foutloze DNA-streng van de nieuwe nog te corrigeren streng, en ze gebruiken als template.

In 1990 demonstreerde Modrich dat mensen ook zo’n mismatch repair-systeem hebben. De identificatie van de originele streng in het mensenlichaam is echter nog niet begrepen, omdat de methylgroepen andere functies hebben. Mismatch repair zorgt ervoor dat de hoeveelheid fouten die gemaakt worden tijdens DNA-replicatie met een duizendvoud vermindert.

Sancar: hoe cellen UV-schade herstellen

De in Turkije geboren Aziz Sancar (University of North Carolina, VS) richtte zijn onderzoek op de chemische schade veroorzaakt door invloeden van buitenaf, zoals uv-licht of sigarettenrook. Maar bacteriën overleven een dodelijke dosis UV-straling als ze worden blootgesteld aan een blauw licht. Het enzym photolyase was daarvoor verantwoordelijk, en in 1976 kon Sancar de genen voor dat enzym klonen en bacteriën pushen het te produceren.

Maar het waren zijn gepubliceerde bevindingen uit 1983, ook over herstel bij UV-beschadigde bacteriën, die Sancar naar de Nobelprijs leidden. Volgens het mechanisme genaamd nucleotide excision repair kunnen enzymen UV-schade identificeren en vervolgens verwijderen door twee sneden in de DNA-streng te maken van zo’n twaalf à dertien nucleotiden groot. Dat wordt nadien opnieuw opgevuld. Samen met andere wetenschappers, waaronder Tomas Lindahl, bestudeerde Sancar nucleotide excision repair ook bij mensen. Hoewel de menselijke versie ingewikkelder is dan die van bacteriën, werkt het in chemische termen grotendeels hetzelfde als bij alle andere organismen.

V.l.n.r.: Tomas Lindahl, Paul Modrich en Aziz Sancar. (foto: IFOM.eu/Duke University/Max Englund, UNC School of Medicine)