Barry Sharpless en Morten Meldal krijgen de Nobelprijs voor Scheikunde 2022 omdat zij de basis hebben gelegd voor de klikchemie. Zij delen de prijs met Carolyn Bertozzi, die met haar bio-orthogonale chemie een manier vond om klikchemie te gebruiken in levende cellen.
Beeld: Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach
Als mensen complexe molecules willen maken, moeten ze dat vaak in veel verschillende stappen doen. Bij elke stap ontstaan ongewenste bijproducten, die verwijderd moeten worden voordat het proces kan verdergaan. Dat is zowel tijdrovend als duur. Volgens het Nobelcomité gaat de Nobelprijs voor de Scheikunde naar de chemie die de eenvoud en de functionaliteit deed intreden in het veld.
In 2001, het jaar waarin Barry Sharpless zijn eerste Nobelprijs voor Scheikunde ontving, pleitte hij in een wetenschappelijk tijdschrift voor een nieuwe en minimalistische aanpak in de chemie. Hij vond het tijd dat chemici stopten met het imiteren van natuurlijke moleculen. De bindingen tussen koolstofatomen, essentieel voor de chemie van het leven, zijn notoir moeilijk te maken door chemici.
Sharpless raadde zijn collega's aan te beginnen met kleinere moleculen en die aan elkaar te koppelen met bruggen van stikstofatomen of zuurstofatomen. Hij noemde deze robuuste methode om moleculen te bouwen klikchemie. Sharpless somde verschillende criteria op waaraan klikchemie moet voldoen. Een daarvan is dat de reactie moet kunnen plaatsvinden in aanwezigheid van zuurstof en in water, een goedkoop en milieuvriendelijk oplosmiddel.
Stoffenbibliotheek
Met de eigenlijke ontdekking van de door koper gekatalyseerde azide-alkyne cycloadditie - dé reactie van de klikchemie- was serendipiteit gemoeid. Morten Meldal ontwikkelde methoden om farmaceutische stoffen te vinden. Hij bouwde enorme bibliotheken van honderdduizenden verschillende stoffen, en screende die op hun werking als medicijn.
Tijdens een routinetest ontdekte Meldal iets onverwachts in een reactievat: een alkyn had gereageerd met het verkeerde uiteinde van een acylhalidemolecuul, met een azide. Samen vormde ze een ring, een triazool. Onderzoekers hadden al eerder triazolen proberen te maken uit alkynen en aziden, maar dat leidde tot ongewenste bijproducten. Morten Meldal realiseerde zich dat de koperionen in zijn reactievat de reactie zo hadden gestuurd dat er maar één stof werd gevormd.
Chemici kunnen stoffen inklikken die elektriciteit geleiden, zonlicht opvangen, antibacterieel zijn of andere gewenste eigenschappen hebben
Datzelfde jaar - onafhankelijk van Morten Meldal - publiceerde Barry Sharpless ook een artikel over de met koper gekatalyseerde reactie tussen aziden en alkynen, waaruit bleek dat de reactie in water werkt en betrouwbaar is. Door haar eenvoud is de reactie enorm populair geworden, zowel in onderzoekslaboratoria als in de industriële ontwikkeling. Chemici kunnen stoffen inklikken die elektriciteit geleiden, zonlicht opvangen, antibacterieel zijn, beschermen tegen ultraviolette straling of andere gewenste eigenschappen hebben. Klikchemie wordt ook gebruikt om stoffen te optimaliseren die mogelijk geneesmiddelen kunnen worden.
Explosieve reacties voor biologische analyses
Barry Sharpless had echter niet voorzien dat klikchemie ook bij levende wezens zou worden gebruikt. In de jaren 1990 boekten de biochemie en de moleculaire biologie grote vooruitgang. Onderzoekers over de hele wereld brachten genen en eiwitten in kaart om te begrijpen hoe cellen werken. Alleen glycanen kregen weinig aandacht. Die complexe koolhydraten op het oppervlak van eiwitten en cellen spelen nochtans een belangrijke rol in veel biologische processen.
In die jaren begon Carolyn Bertozzi een glycaan te onderzoeken dat immuuncellen aantrekt naar lymfeklieren. Bij gebrek aan efficiënte instrumenten duurde het vier jaar om vat te krijgen op de werking van het glycaan. Bertozzi vroeg zich daarom af of cellen siaalzuur met een soort chemisch handvat konden produceren. Als de cellen het gemodificeerde siaalzuur in verschillende glycanen zouden inbouwen, zou zij bijvoorbeeld een fluorescerende molecule aan het handvat kunnen hangen.
Ze begon in de wetenschappelijke literatuur te zoeken naar chemische handvatten en een chemische reactie die ze kon gebruiken. In 1997 slaagde ze erin te bewijzen dat haar idee echt werkte en in 2000 vond ze het optimale chemische handvat: een azide. Omdat azide cellen niet aantast, kan het zelfs in levende wezens worden gebruikt.
Aziden en alkynen reageren heel efficiënt wanneer koperionen worden toegevoegd. Deze reactie wordt nu wereldwijd gebruikt om moleculen op een eenvoudige manier aan elkaar te koppelen.
In die tijd werd het nieuws verspreid over de nieuwe klikchemie, dus Bertozzi wist dat haar handvat - het azide - snel kan klikken op een alkyn zolang er koperionen beschikbaar zijn. Het probleem is dat koper giftig is voor levende wezens. Ze moest dus op zoek naar een andere katalysator… of niet.
Bertozzi vond dat al in 1961 was aangetoond dat aziden en alkynen op een bijna explosieve manier kunnen reageren als het alkyn in een ringvormige chemische structuur wordt gedwongen. De spanning creëert zoveel energie dat de reactie soepel verloopt. De reactie werkte goed toen ze die testte in cellen. In 2004 publiceerde zij de kopervrije klikreactie, die ze strain-promoted alkyne-azide cycloadditie noemde - en toonde vervolgens aan dat die kan worden gebruikt om glycanen op te sporen.
Haar onderzoek leverde het inzicht op dat sommige glycanen tumoren lijken te beschermen tegen het immuunsysteem van het lichaam. Om dit beschermingsmechanisme te blokkeren hebben Bertozzi en haar collega's een nieuw soort biologisch farmaceutisch middel ontwikkeld. Zij hebben een glycaanspecifiek antilichaam gekoppeld aan enzymen die de glycanen op het oppervlak van de tumorcellen afbreken. Dit geneesmiddel wordt nu getest in klinische proeven op mensen met vergevorderde kanker.
