Afvalverwerking hersenen draait dol bij alzheimer

Het meest opvallende symptoom van de ziekte van Alzheimer zijn de beruchte plaques in het brein, die bestaan uit ophopingen van het foutief gevouwen eiwit amyloïd-bèta. Het ligt dan ook voor de hand om te veronderstellen dat het afvalwerkingssysteem van de hersenen niet naar behoren functioneert bij alzheimerpatiënten. Onderzoek van de Nederlandse hoogleraar Elly Hol, die verbonden is aan het Nederlands Herseninstituut en de Universiteit van Amsterdam, toont echter aan dat de realiteit complexer is. Eos Psyche & Brein vroeg tekst en uitleg.

Hoe is het onderzoek opgezet?
Mijn lab is al langer geïnteresseerd in de manier waarop de hersenen afvalstoffen verwerken. Voor een goed functioneren van het brein is het van groot belang dat afvalstoffen snel worden afgevoerd, en één van de vele theorieën rond het ontstaan van alzheimer stelt dat het afvalverwerkingssysteem in de hersenen op latere leeftijd minder goed gaat werken. De vraag waar wij ons over bogen, was hoe we die minder goede werking konden meten. Heel concreet keken we in samenwerking met een Amerikaans bedrijf naar het proteasoom, een eiwitcomplex dat gespecialiseerd is in het verwijderen van overbodige of beschadigde eiwitten. Noem het maar een afvalverwerkingscentrale.

Ik ben samen met mijn medewerkers Marie Orre, Lieneke Kooijman en Willem Kamphuis begonnen met celkweekjes waar we amyloïd aan toevoegden. Daaruit bleek tot onze grote verbazing dat het proteasoom niet afgeremd, maar juist gestimuleerd werd door de aanwezigheid van amyloïd. Hetzelfde merkten we op bij muizen met alzheimer: ook daar was het proteasoom actiever dan je zou verwachten.

Onze volgende stap was het onderzoeken van menselijk hersenmateriaal, verkregen via de Nederlandse Hersenbank. In totaal hebben we zo’n 70 monsters bekeken van mensen die gestorven waren tijdens verschillende stadia van de ziekte, en ook daar konden we aantonen dat het proteasoom geactiveerd was. De theorie dat het afvalverwerkingssysteem bij oudere mensen met alzheimer minder goed functioneert en daardoor niet in staat is om de plaques op te ruimen, klopt dus niet.

Wat loopt er dan wel mis?
Dat is een van de grote onbeantwoorde vragen van het hersenonderzoek: uiteindelijk weet niemand welk hersenproces je zou moeten stimuleren of juist afremmen om de cognitie te verbeteren en de gevolgen van alzheimer tegen te gaan. Het grote probleem is dat je in een vroeg stadium moet ingrijpen. Heel wat klinische trials zijn in het verleden stukgelopen op de vaststelling dat de hersenschade bij oudere proefpersonen onomkeerbaar is, maar er zullen ook weinig mensen van 30 jaar met een gezond brein bereid worden gevonden om medicatie te slikken tegen alzheimer. Bovendien is het voor de farmasector onbetaalbaar om proefpersonen tientallen jaren te moeten volgen.   

Uw team stelde vast dat de activering van het afvalverwerkingssysteem gepaard gaat met een ontstekingsreactie.
Daar wordt het verhaal wel wat technischer, vrees ik. (lacht) Er zijn twee varianten van het proteasoom, waarbij de ene zich bezighoudt met afvalverwerking en de andere geactiveerd wordt door of zelf betrokken is bij ontstekingsreacties. Gliacellen rondom plaques vertonen sowieso de kenmerken van een ontstekingsreactie, en uit ons onderzoek blijkt dat juist in die gliacellen de proteasoomvariant die betrokken is bij ontstekingen extra geactiveerd is. Die extra activiteit zorgt uiteindelijk voor het chronische karakter van de ontsteking.

U schrijft dat de wetenschap het niet eens is over de vraag of zo’n ontsteking positieve of negatieve gevolgen heeft. Wat denkt u daar zelf over?  
Zo’n ontstekingsreactie lijkt toch wel schadelijk voor het brein. Onze hypothese komt erop neer dat gliacellen in alzheimer voornamelijk bezig zijn met de ontsteking, waardoor ze niet meer toekomen aan hun belangrijkste taak: het verwerken van de signalen van het brein. Daardoor gaat bijvoorbeeld het geheugen minder goed functioneren.

Als uw hypothese klopt, wat zouden daar dan de consequentie van kunnen zijn voor de zoektocht naar een manier om alzheimer te bestrijden?
Volgens onze theorie zorgt zo’n sudderende ontsteking ervoor dat de neuronen minder goed kunnen communiceren. Een eerste mogelijkheid om dat negatieve effect tegen te gaan is om het proteasoom te remmen, en dat is wat we in eerste instantie willen uitproberen bij muizen met alzheimer. De tweede optie is om het proteasoom korte tijd nog extremer te activeren, zodat alle rotzooi in één keer wordt opgeruimd, en het systeem pas daarna te remmen.   

Is er een link tussen dit resultaat en het onderzoek naar stamcellen in de hersenen, waar u bekend om staat?
Ja. Het hersenonderzoek is traditioneel sterk gefocust op zenuwcellen, omdat de activiteit daarvan gemeten kan worden via de elektrische signalen die ze versturen. Wij zijn echter vooral geïnteresseerd in de omliggende astrocyten (een type gliacellen, ms), die we dankzij recente ontwikkelingen in de moleculaire biologie  steeds beter kunnen bestuderen. Eerder is aangetoond dat astrocyten in bepaalde omstandigheden kunnen functioneren als stamcellen. Wij hebben laten zien dat er zelfs in het brein van oudere mensen en mensen die lijden aan de ziekte van Alzheimer en Parkinson, nog steeds stamcellen bestaan. In principe ligt daar dus een route naar genezing,  maar helaas veranderen de geactiveerde astrocyten rondom plaques niet in stamcellen. We hopen dat verder onderzoek meer inzicht zal geven in de vraag waarom dat zo is.