Medicijnen helpen bij meer kwaaltjes dan degene waarvoor ze bedoeld zijn. Vooral antidepressiva doen meer dan de bijsluiter belooft. Een op de drie voorschriften zijn zelfs voor off-labelgebruik. Hoe kunnen we dat verborgen talent beter benutten?
Toen hij vader werd, was het Michael Briggs duidelijk: hij moest zijn colitis ulcerosa de baas worden. De meeste mensen met dit soort chronische darmontsteking moeten hun dikke darm vroeg of laat laten verwijderen. Sommigen eindigen zelfs met een stoma. Dat wilde Briggs koste wat het kost vermijden. Na zijn dagtaak aan het hoofd van een natuurkundig lab dook hij in een stapel medische artikels, op zoek naar antwoorden.
Dokters schrijven antidepressiva ook voor bij migraine, opvliegers, ADHD en spijsverteringsziekten
Hij wist dat er geen pasklare oplossing bestond, want deze inflammatoire darmziekte (IBD, voor inflammatory bowel disease) kent uiteenlopende oorzaken. Om de buikpijn, bloedingen en diarree onder controle te houden, kreeg Briggs al vijf jaar infusen met Remicade. De werkzame stof in dat geneesmiddel heet infliximab, en het is een TNF-alfa-remmer: het onderdrukt de werking van de zogeheten tumornecrosefactor-alfa, een ontstekingseiwit dat het immuunsysteem opdraagt de darmwand aan te vallen. Het grote probleem met zulke ontstekingsremmers zijn de bijwerkingen. Je wordt vatbaarder voor infecties en in zeldzame gevallen krijg je zelfs kanker.Bovendien maakt het immuunsysteem na verloop van tijd antilichamen aan tegen de stof, en dan ben je terug naar af.
Briggs wist dat hij niet eeuwig op infliximab kon vertrouwen en hij was de vicieuze cirkel van opflakkeringen en remissie moe. Nadat hij in de zomer van 2013 voor de zoveelste keer onderuitging, was de maat vol. Hij bestudeerde meer dan honderdvijftig artikels over ontstekingsremmende supplementen, diëten en TNF-remmers.
Ergens in die stapel lectuur las hij dat het antidepressivum bupropion mogelijk een effect had op de ziekte van Crohn, een andere inflammatoire darmziekte waarbij het immuunsysteem de darmwand onder vuur neemt. In proeven met muizen bleek bupropion niet de werking van de ontstekingseiwitten af te remmen, maar ervoor te zorgen dat er gewoonweg minder van die eiwitten werden aangemaakt. Het leek Briggs het proberen waard.
Nooit meer bloed poepen
Dokters schrijven best vaak medicijnen voor voor ziekten waar ze geen officiële goedkeuring voor hebben. Zulk niet-geregistreerd gebruik is niet tegen de wet. Moeilijk is het evenmin. Vooral antidepressiva zijn populair: behalve voor depressie worden ze onder meer gebruikt bij migraine, opvliegers, ADHD en spijsverteringsziekten.
‘Antidepressiva zorgen ervoor dat je lichaam pijnsignalen op een andere manier verwerkt’
Enerzijds kan zulk afwijkend gebruik ertoe leiden dat andere en betere behandelingen aan het licht komen. Maar doordat ze niet gereguleerd zijn, en ook niet klinisch zijn getest voor bijkomende toepassingen, valt moeilijk in te schatten wat de risico’s zijn. Van antidepressiva kennen we de bijwerkingen, zoals slapeloosheid, verminderd libido en zelfmoordgedachten. Maar die neveneffecten zijn enkel onderzocht bij depressieve proefpersonen. Het lijkt aannemelijk dat ze bij niet-depressieve patiënten hetzelfde zijn, maar zonder grondig onderzoek kunnen we dat niet met zekerheid weten.
Bupropion is al ruim dertig jaar op de markt. Het heeft een stevige reputatie wat de veiligheid betreft. Toch weten – op assertieve enkelingen zoals Briggs na – bijzonder weinig mensen af van zijn verborgen talent als geneesmiddel voor IBD.
Amper twee weken nadat Briggs overstapte op het middel had hij merkbaar minder bloedingen. Na verloop van tijd bleven ze zelfs helemaal uit. Van bijwerkingen had hij nauwelijks last. Eens hij zijn symptomen onder controle had, vulde hij zijn behandelingsregime aan met ontstekingsremmende supplementen en paste hij zijn eetgewoonten aan om de opflakkeringen onder de duim te houden. Voor hem is het een schot in de roos: sinds het begin van zijn zelfbehandeling in 2013 is hij niet meer hervallen. Hij blijft trouwens de moleculaire mechanismen achter colitis bestuderen om zijn regime verder te verfijnen.
Ten bate van lotgenoten met colitis ulcerosa heeft hij zijn onderzoek en ervaringen neergeschreven. Zoals het een ernstig wetenschapper betaamt, geeft hij eerlijk toe wat hij zelf bij zijn werk te winnen heeft. ‘In onderzoekspapers geven auteurs aan welke belangen hun interpretatie kunnen kleuren. Ik heb er zelf ook één. Ik hoop nooit meer bloed te poepen’, schrijft hij.
Weg met etiketten
De eerlijkheid gebiedt me toe te geven dat ook ik colitis heb. Nadat ik Briggs’ behandelingsprotocol had gelezen, wou ik zijn voorbeeld volgen. Mijn maag-darmspecialist was niet enthousiast over mijn idee. De mentale kant van de zaak baarde hem zorgen. Mijn psychiater deelde die bezorgdheid. Ik nam al een antidepressivum tegen angstgevoelens en slaapproblemen. Een geneesmiddel met slapeloosheid als neveneffect leek haar niet zo’n goed idee. Maar mocht dat een probleem blijken, dan zou ik snel genoeg kunnen stoppen met bupropion. Ze wou het dus wel een kans geven.
Het bleek geen wondermiddel, al moest ik wel minder vaak naar de wc. Wat de bijwerkingen betreft: slapeloos werd ik er niet van, maar ik was die eerste week wel geagiteerd. Dat verdween al gauw, wat Briggs ook voorspeld had. Van alle mensen met IBD die hem naar bupropion gevraagd hebben, schat hij dat tachtig procent volledig van de symptomen bevrijd is. Ook de overige twintig procent is er beter aan toe.
Ik neem nog steeds bupropion, want het mildert mijn colitis. Bovendien denkt mijn psychiater dat het de werking kan bevorderen van het andere medicijn dat ik neem. Het zijn allebei antidepressiva, maar ze werken in op verschillende boodschapperstoffen in de hersenen. Bupropion verhindert de heropname van dopamine en noradrenaline. Escitalopram is een selectieve serotonine-heropnameremmer of SSRI. Het blijkt een goede combinatie voor mijn angstgevoelens.
Het wordt tijd om het etiket ‘antidepressiva’ te laten vallen en te erkennen dat deze medicijnen meer in hun mars hebben. Ze helpen inderdaad bij depressie, maar doen dat niet allemaal op dezelfde manier. Elk middel werkt in op bepaalde neurotransmitters in de hersenen en het zenuwstelsel. Diezelfde boodschapperstoffen sturen aan wat er gebeurt in andere organen en systemen. Geen wonder dat hun effecten zich ook elders in het lichaam laten voelen. Als die ongewenst zijn, noemen we het neveneffecten. De vele nuttige bijwerkingen verklaren waarom ze bijna een keer op de drie voorgeschreven worden voor iets anders dan depressie.
De manier waarop we medicijnen ontwikkelen en reguleren, maakt het bijzonder moeilijk om het volle potentieel van elk middel in kaart te brengen. Er zouden dus recht onder onze neus doeltreffende behandelingen kunnen liggen.
Toevalstreffer
Het onderzoek dat Briggs op het spoor van bupropion zette, was het werk van een psychiater die lak had aan conventies. Richard Kast (University of Vermont) heeft er zijn handelsmerk van gemaakt nieuwe toepassingen te zoeken voor bestaande geneesmiddelen, en dat doet hij grotendeels in zijn vrije tijd.
In 1999 had Kast in zijn kliniek in de Amerikaanse staat Vermont een vrouw in behandeling voor een depressie. Toen hij haar van de SSRI fluoxetine liet overschakelen naar bupropion had dat een verrassend effect. Ze had minder last van haar symptomen van de ziekte van Crohn.
De vrouw nam al geruime tijd zware ontstekingsremmers, maar raakte niet verlost van haar chronische buikpijn, bloed in de stoelgang en diarree – tot ze bupropion begon te nemen. Toen Kast de dosis verhoogde, zwakten de symptomen verder af. De pijn verdween en haar stoelgang normaliseerde. Zolang ze bupropion slikte, had ze geen last. Zodra ze ermee ophield, kwamen de pijn en de bloedingen terug.
In 2001 schreven Kast en neurowetenschapper Eric Altschuler (University of California, San Diego) in het vakblad Gastroenterology over die ervaring en over een Crohn-patiënt die na twintig jaar ellende in remissie ging toen hij bupropion begon te nemen. Ze voerden ook onderzoek naar de mechanismen achter het helende effect. Het klonk veelbelovend, maar ze dachten niet dat ze de nodige interesse en middelen zouden vinden voor klinische proeven.
De wetenschap is vergeven van zulke verhalen: gevalsstudies met intrigerende resultaten leiden tot veelbelovende kleinschalige proeven met muizen. En vervolgens gaat het nergens meer heen. Om te achterhalen of een behandeling echt werkt, moet die meerdere fasen doorlopen van gerandomiseerde, dubbelblinde klinische proeven met honderden patiënten. De kost daarvan kan in de miljoenen lopen. Bij een middel zoals bupropion, dat al eerder heel dat parcours heeft afgelegd voor depressie en waar niet zoveel winst meer uit te halen valt, zullen farmabedrijven niet gauw investeren in een nieuwe ronde klinische proeven. En je kan het ze niet kwalijk nemen.
Het verhaal van Brisdelle legt de vinger op de zere plek. Eind jaren 1990 doken er verhalen op van vrouwen van middelbare leeftijd die met een depressie kampten. Ze kregen het antidepressivum Brisdelle (bij ons niet in die vorm te verkrijgen). Dat middel werkte ook tegen hun opvliegers, zo zeiden ze. De vrouwen hadden geen andere manier om hun nare symptomen van de menopauze te counteren. Ze hadden allemaal ooit borstkanker gehad en konden daardoor geen hormonen nemen. De gangbare therapie tegen menopauzale klachten kan het risico vergroten dat de kanker terugkeert. Een alternatief was meer dan welkom.
Niet veel later, in 2003, gaven zowel het Amerikaanse onderzoek Women’s Health Initiative als de Britse Million Women Study aan dat hormoontherapie mogelijk een verhoogd risico op kanker en beroertes met zich meebrengt. Vandaag weten we dat dat gevaar overroepen was, maar toen de publicaties verschenen was de bezorgdheid zo groot dat heel wat labs zich bogen over antidepressiva als alternatief.
Hadine Joffe (Harvard Medical School, VS) werkte voor het zogeheten MsFLASH-project mee aan een aantal van die onderzoeken. Een daarvan vergeleek de doeltreffendheid van een placebo, een lage dosis oestrogeen en een antidepressivum. ‘Oestrogeen had misschien een beetje meer effect op de opvliegers dan antidepressiva, maar niet noemenswaardig veel meer’, vertelt Joffe.
Het sop en de kool
In 2013 werd Brisdelle in de Verenigde Staten geregistreerd. Het was een variant van het antidepressivum paroxetine, in een lagere dosering specifiek gericht op opvliegers. Vreemd genoeg ging de regelgevende instantie FDA daarmee in tegen de aanbevelingen van haar eigen adviescommissie – iets wat ze zelden doet.
Het negatieve advies draaide niet om de gebruiksveiligheid. Bij antidepressiva is die uitvoerig bewezen, zegt Joffe, al zijn zulke tests enkel uitgevoerd bij depressieve patiënten.
De bezwaren van de commissie draaiden om de doeltreffendheid. Om vergund te raken, moet het geneesmiddel veiliger en doeltreffender zijn dan een placebo. Dat klinkt logisch, tot je hoort dat ook placebo’s doorgaans een grote respons uitlokken in onderzoek naar antidepressiva.
Het effect van antidepressiva zou zelfs voor tachtig procent toegeschreven kunnen worden aan placebo-respons, zo blijkt uit wetenschappelijke analyse. In het onderzoek van Brisdelle had 48 procent van de proefpersonen minstens de helft minder last van opvliegers. Dat klinkt goed, tot je weet dat ook 36 procent van de placebogroep de helft minder last had. Een uitgemaakte zaak was het dus allerminst.
‘Je moet erg voorzichtig omspringen met de cijfers die onderzoek oplevert, en met het belang dat je eraan toeschrijft’, weet gynaecoloog Julia Johnson van de universiteit van Massachusetts, die de bevoegde adviescommissie voorzat. ‘Afwijkend gebruik op zich volstaat niet om een stempel van goedkeuring te krijgen voor een nieuwe toepassing. De cijfers moeten bijzonder overtuigend zijn dat de voordelen opwegen tegen de risico’s.’
Waarom kreeg het nieuwe gebruik van Brisdelle dan toch toelating? Omdat het een goed idee leek om een niet-hormonale behandeling voor opvliegers op de markt te hebben. Toch blijven dokters ook andere antidepressiva, zoals venlafaxine, voorschrijven tegen symptomen van menopauze.
Doordat allerlei antidepressiva off-label voorgeschreven kunnen worden en daadwerkelijk helpen, heeft de FDA-goedkeuring de producent van Brisdelle niet veel opgeleverd. ‘Mensen stonden niet plots aan te schuiven voor Brisdelle’, vertelt Joffe, ook al omdat een generisch versie van paroxetine stukken minder kost.
Er valt voor farmabedrijven dus weinig winst te halen uit de dure klinische proeven die nodig zijn voor registratie. Misschien moeten we de oplossing dus in een andere hoek zoeken.
Harde bewijzen
Jenna Wong voert aan McGill University (VS) onderzoek naar niet-geregistreerd gebruik van antidepressiva. We moeten niet per se oude geneesmiddelen nog eens door de hele vergunningsmolen halen, vindt ze. Artsen moeten vooral beter bijhouden waarvoor ze welke geneesmiddelen voorschrijven.
In de meeste landen hoeft een dokter niet op het recept te vermelden of hij een antidepressivum daadwerkelijk voor depressie voorschrijft of niet. Frankrijk is een van de uitzonderingen. Farmabedrijven hebben er drie jaar de tijd om afwijkend gebruik te analyseren en bijkomende indicaties vergund te krijgen. Of zo’n systeem ook op wereldschaal haalbaar is, is zeer de vraag.
Wong zelf kan putten uit een databank met gegevens van haar lab en van artsen uit het Canadese Québec. De reden of indicatie van voorschrijven behoort daar ook toe. Zulke toegankelijke databanken met argumenten pro en contra afwijkend gebruik zijn volgens Wong onontbeerlijk.
‘Niet-geregistreerd gebruik is zeker niet altijd verkeerd’, zegt ze, ‘maar het moet een onderbouwde keuze zijn. Veel dokters met wie ik praat, weten zelf niet dat een geneesmiddel niet is goedgekeurd voor bepaalde indicaties. Vaak weten ze ook niet welk gebruik afdoende bewezen is. Afwijkend gebruik zonder bewijslast, dat is waar we ons zorgen over maken.’
Harde bewijzen verzamelen, vraagt tijd. En soms spreken de resultaten elkaar tegen. Zo blijkt het gebruik van bupropion volgens een aantal onderzoeken het risico op de oogziekte glaucoom te verlagen. Volgens andere verhogen ze het risico juist. Wat moet een arts daar dan mee?
Antidepressivum als pijnstiller
‘Dokters die een nieuw gebruik ontdekken voor een antidepressivum hebben bijna altijd hetzelfde verhaal’, zegt hoogleraar interne geneeskunde Jeffrey Jackson (Medical College of Wisconsin, VS). Hun patiënten vertellen hen dat de medicatie niet alleen hun depressie verhelpt, maar ook hun maagklachten, prikkelbaredarmsyndroom, chronische bekkenpijn, chronische prostaatontsteking of hoofdpijn, om er maar een paar te noemen.
Een aantal antidepressiva is intussen goedgekeurd voor bijkomende indicaties. Duloxetine (Cymbalta) is een SNRI die behalve voor mentale problemen ook geregistreerd is voor zenuwpijn zoals fibromyalgie en zelfs voor osteoartritis. Niet dat het altijd helpt. De menselijke pijnrespons is zo complex en persoonlijk dat dat bijna onmogelijk te voorspellen valt. Daarom worden ook vaak andere antidepressiva voorgeschreven voor pijnbestrijding, en met succes. Sommige patiënten raken dankzij een antidepressivum verlost van hun migraine; bij anderen worden chronische rugpijn of maag- en darmklachten draaglijker, zo geeft Jacksons onderzoek aan.
Het tricyclische antidepressivum amitriptyline, dat enkel is goedgekeurd voor depressie, wordt zelfs bijna altijd voorgeschreven voor afwijkend gebruik: vooral voor pijnbestrijding, slapeloosheid en migraine.
Jackson heeft meerdere papers geschreven over de doeltreffendheid van antidepressiva bij chronische pijn. Het effect is eerder bescheiden, zegt hij: ‘Als je pijn een score had van acht op tien, dan zou die waarschijnlijk afzwakken tot vijf of zes op tien.’ Voor je levenskwaliteit kunnen die paar punten echter een groot verschil maken.
‘Off-labelgebruik zonder bewezen effect: dat baart me zorgen’
De effectiviteit volgt de standaardcurve. Sommige patiënten ervaren een sterk effect; anderen merken geen enkel verschil. Bij de gemiddelde patiënt is het effect bescheiden. Er zijn aanwijzingen dat (de klassieke) tricyclische antidepressiva net iets doeltreffender zouden zijn voor pijnbestrijding dan SSRI’s. Maar ze hebben ook meer bijwerkingen. ‘Het is voor patiënten vaak moeilijk kiezen’, weet Jackson. Hij probeert dan ook graag verschillende behandelingen uit. ‘Ik probeer te achterhalen welke medicijnen werken voor hen, en welke absurde neveneffecten hebben.’
De meeste mensen weten niet wat antidepressiva precies doen. Sommigen vrezen dat hun stemming eronder zal lijden, of dat ze versuft zullen zijn. ‘Ik druk hen op het hart dat deze medicijnen hun persoonlijkheid niet veranderen’, aldus Jackson.
Wie al jarenlang pijn lijdt, zet ook sneller zijn stekels op als de dokter een antidepressivum voorschrijft. Hij of zij wil niet horen dat het ‘allemaal in het hoofd zit’. ‘Dan zeg ik: luister, het hele universum speelt zich af in je hoofd. Pijn wordt waargenomen in je hoofd.’Steeds meer onderzoek pleit inderdaad voor cognitieve gedragstherapie als pijnbestrijding. Door anders te leren denken over pijn, voel je die ook anders aan. (zie ook het dossier ‘Chronische pijn’ in Eos Psyche&Brein nr. 1 2018). Om zijn patiënten te overtuigen, maakt Jackson hen duidelijk dat antidepressiva rechtstreeks inwerken op hun fysieke symptomen, maar tegelijk helpen tegen de depressie die de ellendige pijn veroorzaakt.
Experimenten geven aan dat antidepressiva, en met name tricyclische antidepressiva, inderdaad pijn bestrijden los van het effect op een mogelijke depressie. Je humeur gaat erop vooruit, maar ook de manier waarop je lichaam pijnsignalen verwerkt. ‘Er lijkt een afzonderlijk effect te zijn op de pijnrespons’, zegt Jackson. Precies omdat pijn en depressie vaak hand in hand gaan, worden depressieve patiënten trouwens angstvallig geweerd uit het onderzoek ter zake.
Voor dat pijnstillend effect volstaat een kleinere dosis medicatie dan voor depressie. Bij zijn patiënten voert Jackson de dosis langzaam op tot de symptomen verbeteren. Zo schrijft hij bij depressie tot 300 milligram amitriptyline voor per dag. Voor pijnbestrijding begint hij met 10 milligram. Mondjesmaat voert hij de dosis op, tot de patiënt zich beter voelt. ‘Pijnpatiënten genezen is te hoog gegrepen’, weet hij. ‘Maar als ze beter functioneren, en zich beter voelen, dan is het een succes.’
Gereedschapskist voor alle gebruik
Richard Kast, de psychiater die bupropion onder de aandacht bracht voor gebruik bij inflammatoire darmziekten, blijft geneesmiddelen binnenstebuiten keren. Zijn queeste leidt hem tot ver buiten de gedragswetenschappen. Zo onderzoekt hij of antidepressiva kunnen helpen bij hersentumoren.
‘De belangstelling voor het verborgen potentieel van bestaande geneesmiddelen neemt toe’, vertelt hij, ‘al is het nog steeds geen gangbare praktijk. De normale gang van zaken is dat je een smak geld krijgt van een farmabedrijf of overheid voor onderzoek naar nieuwe moleculen.’
Wat Kast doet, staat daar mijlenver van af. Hij vergelijkt het zelf graag met de scène uit de film Apollo 13 waarin de ingenieurs proberen uit te dokteren hoe ze hun ruimteveer kunnen herstellen met de alledaagse spullen die ze binnen handbereik hebben. ‘Als onderzoeker heb je een krat met goedgekeurde geneesmiddelen voor je staan’, legt hij uit. ‘Daar moet je het mee doen. Je moet je de vraag stellen: Wat ziet er veelbelovend uit? Waar kunnen we iets mee?’
In zijn jongste project test hij medicijnen voor terugkerend glioblastoom. Die hersenkanker vormt een grote uitdaging voor artsen. Een van de therapieën die hij onderzoekt is CUSP9. Ze omvat negen bestaande geneesmiddelen, waaronder het antidepressivum sertraline. Geen daarvan is bedoeld voor kankerbehandeling, maar samen zouden ze de groeipaden van tumoren kunnen versperren, hoopt Kast. Negen medicijnen lijkt te veel van het goede. Maar ze hebben weinig vervelende bijwerkingen en zijn betaalbaar. Wat je niet van de meeste kankertherapieën kan zeggen.
Hij geeft nog een ander voorbeeld van een antidepressivum dat interessant lijkt bij kankerbehandeling. Mirtazapine kan de eetlust van kankerpatiënten aanzienlijk verhogen. Niet slecht, want gewoonlijk onderdrukt de kankerbehandeling hun zin in voedsel. Net als zoveel inzichten rond afwijkend gebruik blijft die intrigerende vaststelling vooralsnog onverklaard.
Dat hij altijd off-label moet werken, stoort Kast niet. Het etiket van antidepressivum betekent niet dat een geneesmiddel geen waarde kan hebben voor andere aandoeningen. Het afwijkend gebruik is trouwens zo wijdverbreid dat dat etiket langzaamaan weinig waarde meer heeft.
‘Het is een naam die we ze geven, maar het zijn niet echt antidepressiva,’ zegt hij. ‘Ze blokkeren een bepaald neurotransmitterkanaal. Hoe we ze ook noemen, ze doen wat ze moeten doen in de hersenen.’
Het etiket dat nu nog op antidepressiva kleeft, werkt Kast jammer genoeg tegen. ‘Ik hoef niet te hopen op geldschieters voor het onderzoek dat ik doe,’ zegt Kast berustend. ‘Het valt buiten de verwachtingen. Het past niet in het hokje.’
Dit artikel is eerder gepubliceerd op de website mosaicscience.com door de Wellcome Trust. De Nederlandse vertaling wordt gepubliceerd onder een Creative Commons-licentie.
