Meer dan een eeuw nadat de Duitse psychiater Alois Alzheimer zijn eerste geval beschreef, blijft nog veel te ontdekken over de ziekte van Alzheimer. Zo is er nog geen effectieve therapie gevonden. Maar de toekomst ziet er rooskleurig uit. Twee VIB-professoren vertellen het lange verhaal van hun alzheimeronderzoek.
De erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer komt niet vaak voor. Het begint meestal op jonge leeftijd, soms op dertig of veertig jaar. De meeste vormen van de ziekte van Alzheimer zijn niet erfelijk en worden veroorzaakt door een combinatie van veroudering, omgevingsfactoren – zoals obesitas, diabetes, hoge bloeddruk, gebrek aan lichaamsbeweging, depressie, roken – en een reeks genetische risicofactoren. Zo’n risicofactor betekent niet dat je zeker de ziekte krijgt, maar het verhoogt wel de kans. Daarom komt de ziekte van Alzheimer in sommige families vaker voor, maar niet bij alle gezinsleden.
De grensverleggers
Chromosoom 21
Als je het over de ziekte van Alzheimer hebt, kom je vanzelf bij Christine Van Broeckhoven uit. Nadat ze in 1983 haar eigen laboratorium opstartte aan de Universiteit van Antwerpen was professor Van Broeckhoven de eerste Belgische wetenschapper die technieken rond recombinant DNA gebruikte, zoals gensplitsing met enzymen en genklonen. "In de jaren tachtig zijn de eerste genetische kaarten van mensen opgebouwd", zegt Van Broeckhoven, terugblikkend op het begin van haar carrière. "Hierdoor konden we kijken naar een volledige familie met een bepaalde genetische aandoening en ontdekken hoe deze aandoening van generatie op generatie werd doorgegeven."
Van Broeckhoven deed onderzoek naar een Belgische familie bij wie de ziekte van Alzheimer optrad rond de leeftijd van 35 jaar. "In deze familie volgde de overdracht van de ziekte gewoon de erfelijkheidswetten van Mendel", zegt Van Broeckhoven. "Maar we wisten niet welk genetisch defect de aandoening bij de familie veroorzaakte. Wat we wel wisten, is dat patiënten met het syndroom van Down – die drie kopieën van chromosoom 21 in zich dragen – later in hun leven dezelfde pathologie ontwikkelen als de ziekte van Alzheimer. Dat vestigde onze aandacht op chromosoom 21 als locatie voor het genetische defect."
Van Broeckhovens onderzoeksgroep ontdekte later dat een mutatie in het gen dat codeert voor het amyloïde voorlopereiwit (APP) – dat zich op chromosoom 21 bevindt – verband houdt met de ziekte van Alzheimer. Een stukje van het voorlopereiwit hoopt op in zogenaamde "amyloïde plaques": eiwitaggregaten in de hersenen die in verband zijn gebracht met meer dan vijftig verschillende ziekten, waarvan alzheimer de meest voorkomende is.
Het ei van Columbus
Professor Bart De Strooper houdt zich al sinds het begin van de jaren negentig bezig met de moleculaire mechanismen die de ziekte van Alzheimer veroorzaken. "Ik ben op een cruciaal moment in dit onderzoeksveld gestapt," zegt De Strooper. "Voortbouwend op de doorbraken uit de jaren tachtig, ontdekten enkele collega-onderzoekers en ik dat een tweede type eiwit op chromosoom 14, bekend als preseniline, een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Dit verklaarde waarom het genetisch probleem in sommige gevallen was gelokaliseerd op chromosoom 14 en niet op 21. Presenilinen kunnen worden gezien als 'kleine schaartjes' die geacht worden het amyloïde voorlopereiwit in onze hersenen te knippen. Als dit niet op de juiste manier wordt gedaan, komt er een kort stukje genaamd amyloïde-bèta vrij, dat aan elkaar gaat plakken en plaques vormt.”
"Toen we deze belangrijke ontdekking deden, had ik net mijn doctoraatsopleiding afgerond. Als groentje in de wetenschappelijke wereld ontbrak het me nog aan ervaring. Toen Nature de eerste versie van mijn artikel over deze belangrijke doorbraak niet accepteerde, begreep ik het niet. Maar uiteindelijk drong het tot me door dat ik alle oude onderzoeksgegevens uit het artikel moest halen en me op de nieuwe bevindingen moest concentreren."
De tweede versie van het artikel is door de wetenschappelijke wereld geaccepteerd en ontvangen als het ei van Columbus. Het jaar daarop, in 1999, publiceerde Nature een tweede artikel van De Strooper over de rol van preseniline bij de ziekte van Alzheimer. De daaropvolgende decennia is de rol en functie van de moleculaire schaar verder ontrafeld door De Strooper en zijn collega-wetenschappers, onder wie prof. Wim Annaert (wiens laboratorium een endogene remmer identificeerde die de assemblage en activiteit van het gamma-secretase-complex voorkomt) en prof. Lucía Chávez-Gutierrez (artikel gepubliceerd in Cell) aan VIB. Omdat de moleculaire scharen een hele brede rol spelen in ons lichaam, leidde het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer via een samenwerking met collega’s van het VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie ook tot een nieuwe behandeling voor leukemie.
Cel per cel
Na de bevindingen van De Strooper leken we op weg om behandelingen te ontwikkelen, precies een eeuw nadat Alois Alzheimer de ziekte beschreef. Maar meer dan 20 jaar later wachten we nog steeds op de eerste effectieve therapie. De Strooper: "Vrijwel alle klinische onderzoeken hebben tot nu toe gefaald, voornamelijk door de sterke bijwerkingen. Er is gefocust op de verkeerde patiënten, de toegediende doses waren ontoereikend... Er zijn veel redenen voor deze mislukkingen. Maar ik kijk liever vooruit – en ik ben erg optimistisch voor de toekomst.”
"Door gebruik te maken van de nieuwste technologieën op celniveau, zijn we erin geslaagd om de uiteenlopende kennis te integreren in een alomvattend en coherent beeld van de cellulaire processen die aan de basis liggen van de ziekte van Alzheimer. We kijken niet alleen naar de zenuwcellen, maar ook naar andere cellen zoals astrocyten en microglia. Renzo Mancuso (een pas aangestelde groepsleider aan het Antwerpse VIB onderzoekscentrum) bestudeert de rol van deze cellen bij de ontstekingsprocessen in ons brein. Op die manier krijgen we een veel fijnmazigere blik op hoe het ziekteproces verloopt bij verschillende patiënten. Dit betekent dat er meer specifieke klinische studies kunnen worden uitgevoerd en de eerste resultaten zijn veelbelovend. Voor de allereerste keer hebben we klinisch bewijs dat een medicijn amyloïde plaques verwijdert.”
Het taboe doorbreken
"Ik kan niet garanderen dat onze jongste inspanningen zullen leiden tot de ontwikkeling van een effectieve behandeling, maar de poorten staan wagenwijd open voor meer klinische proeven. Het doet me plezier te zien dat de ziekte van Alzheimer eindelijk de aandacht, het onderzoek en de financiering krijgt die ze verdient – wat bijvoorbeeld blijkt uit de lancering van de VIB-spin-off Muna Therapeutics. Na kanker in de jaren zeventig en aids in de jaren tachtig wordt nu eindelijk ook het taboe rond Alzheimer doorbroken."
Alzheimer is de meest voorkomende maar niet de enige vorm van dementie. Rosa Rademakers, die onlangs in de voetsporen stapte van Van Broeckhoven als directeur van het Antwerpse VIB-onderzoekscentrum, is een autoriteit als het gaat om de genetica van frontotemporale dementie. Net als Rademakers hebben veel groepsleiders en jonge wetenschappers zich na het baanbrekende werk van Van Broeckhoven en De Strooper geschaard achter de missie om dementie te verslaan.
"Ik ben blij dat er veel jonge wetenschappers bezig zijn met neurowetenschappen", voegt Van Broeckhoven toe. "Deze betrokken mensen zijn cruciaal voor de toekomst van het onderzoek naar een complexe aandoening die elke dag meer en meer van zijn geheimen prijsgeeft. Het werd tijd, zou ik zeggen."
Schrijf je in voor de lezing van Roger M Nitsch op woensdag 27 oktober om 19u in Kinepolis Leuven, en kom meer te weten over het laatste onderzoeksnieuws en hoe ver we staan met de behandeling van alzheimer.
