Hersenscan voorspelt ernst epilepsie

‘Zou je dat wel doen? Je blijft beter binnen de faculteit.’ Dat kreeg Stefanie Dedeurwaerdere als student biologie te horen toen ze zich voor haar scriptie wilde verdiepen in hersenonderzoek. Ze trok zich weinig aan van het advies van haar proffen en vond in epilepsie-expert Paul Boon (UGent) een promotor. Hij begeleidde vervolgens ook haar proefschrift. Haar scholing in de biologie komt haar goed van pas bij het ontrafelen en zichtbaar maken van de moleculaire mechanismen bij epilepsie in ratten en muizen.

Dedeurwaerdere verhuisde recentelijk van de Universiteit Antwerpen (UA) naar het farmabedrijf UCB. Ik zoek haar op in Eigenbrakel in Waals-Brabant. Ze vertelt enthousiast dat haar paper net is aanvaard door een vakblad. ‘Hier hebben we vijf jaar naartoe gewerkt.’ Met haar team aan de UA slaagde ze erin ontstekingen bij ratten met PET-scans in beeld te brengen. De hersenscans konden voorspellen of de ratten na één aanval epilepsie zouden ontwikkelen en hoe ernstig de ziekte zou worden.

Eén aanval betekent niet dat je epilepsie hebt?
Nee. Epilepsie definiëren we als de mogelijkheid van de hersenen om meerdere spontane aanvallen te hebben. Een op de tien mensen krijgt ooit een aanval. Dat kan bijvoorbeeld gebeuren de dag nadat je heel veel alcohol hebt gedronken. Of na een auto-ongeluk met hersenletsel of bij hoge koorts. Daarom heb je nog geen epilepsie. De vraag is: bij wie blijft het bij die ene aanval en wie ontwikkelt de ziekte?

In principe kan iedereen epilepsie krijgen. We zien dat 1 op de 100 à 150 mensen de ziekte heeft. Zij hebben aanvallen, waarbij er een soort
kortsluiting in de hersenen ontstaat. Tegelijk vertonen ze vaak symptomen van depressie en angststoornissen. (Een epilepsie-aanval gaat gepaard met verlies van controle over bepaalde spieren, hallucinaties en/of een verlies van bewustzijn, red.) Die cijfers zijn dezelfde als veertig jaar geleden. Medicatie helpt bij drie op de tien patiënten niet. Terwijl de geneeskunde op andere gebieden in die periode een enorme vooruitgang heeft geboekt.

Waarom verloopt het onderzoek zo moeizaam?

Er zijn honderden vormen van epilepsie. Voor al die vormen spelen er verschillende onderliggende mechanismen en oorzaken. Dat maakt het erg lastig om inzicht te krijgen in de ziekte en medicijnen te ontwikkelen. Wat voor de ene patiënt helpt, helpt niet voor de andere.

Vandaag is de behandeling gericht op de ‘elektriciteit’ in de hersenen. Onze hersencellen geven signalen aan elkaar door via elektrische pulsen en chemische signalen ter hoogte van de synapsen, de verbindingen tussen neuronen. Bij een epileptische aanval is er te veel prikkeloverdracht. De hersencellen raken ‘geëxciteerd’ en ‘besmetten’ het hele netwerk met hun overprikkeling. Alle neuronen in dat netwerk beginnen hetzelfde te doen. Dat veroorzaakt een epileptische aanval in die regio, die zich kan verspreiden naar de rest van de hersenen. De bestaande medicatie werkt in op de neuronen en op de synaptische spleet.

Waarom raken de hersenen overprikkeld?
Normaal beperken interneuronen de overprikkeling tot één cel. Dat blijft zonder gevolgen. Bij epilepsie is dat niet het geval.

Onderzoek heeft fouten in genen geïdentificeerd die een rol spelen bij de elektrische ontlading van hersencellen. Maar die blijken niet alles te verklaren. Nieuwer onderzoek toont aan dat die mutaties ook voorkomen bij gezonde mensen. We denken dat het gaat om combinaties van mutaties. We hebben die nog lang niet allemaal gevonden, maar gaan ervan uit dat ze zowat driekwart van de epilepsiegevallen kunnen verklaren. Het gaat dan zowel om erfelijke mutaties, doorgegeven door de ouders, als om spontane, nieuwe mutaties. Die verhogen het risico dat je een eerste aanval krijgt en dat je vervolgens epilepsie ontwikkelt.

Driekwart is genetisch. Wat zijn de andere oorzaken?
Je kan epilepsie ontwikkelen na een hersenletsel, een beroerte of een infectie. We weten dat de larven van de Afrikaanse parasiet Tenia solium, een soort varkenslintworm, de ziekte veroorzaken.

Ook infecties van de moeder kunnen bij haar kind het risico op epilepsie verhogen. Eerst vonden onderzoekers een link tussen een zwangerschap tijdens de hongerwinter van 1944-1945, een infectie en de ontwikkeling van schizofrenie en autisme bij het kind. (Kinderen van moeders die toen honger leden en ziek werden, bleken op volwassen leeftijd vaker dan gemiddeld schizofrenie of autisme te hebben, red.) Vervolgonderzoek suggereert dat een infectie tijdens de zwangerschap het risico op nog veel meer neurologische aandoeningen verhoogt, ook op epilepsie. Er zijn hypotheses over hoe dat gebeurt. Mogelijk geeft het immuunsysteem van de moeder signalen door aan de foetus, waardoor de hersenontwikkeling verandert. Ofwel raken door de infectie de voedingsstoffen van de moeder niet goed tot in de placenta en beïnvloedt dat de hersenontwikkeling van de foetus.

Recent onderzoek heeft uitgewezen dat ontstekingen na een infectie of na hersenschade een rol spelen. Dat komt door de gliacellen. Deze opruimers van de hersenen verwijderen dode cellen. Ze geven ook stofjes vrij die de exciteerbaarheid in de hersenen verhogen en een epileptische aanval kunnen uitlokken. Die stofjes ‘lokken’ andere cellen, zelfs van buiten de hersenen, om mee te helpen opruimen. Dat kunnen nieuwe neuronen uit andere hersengebieden zijn of cellen uit het perifere immuunsysteem. Daarnaast kunnen de microglia de verbindingen tussen synapsen opruimen, waar de chemische signaaloverdracht gebeurt. Daardoor veranderen de verbindingen in de hersenen.

Voorts denken we dat nieuwe hersencellen zich bij epilepsiepatiënten verkeerd in het netwerk nestelen. Dat veroorzaakt structurele veranderingen in de hersenen, die het risico op een nieuwe aanval vergroten.

Er zijn voortdurend omgevingsfactoren die een aanval kunnen uitlokken: een verkoudheid, koorts, stress of hormonale veranderingen. Daar hebben jij en ik geen last van. Maar als je brein is geherstructureerd door een hersenletsel, een eerdere infectie of door genetische mutaties, dan loop je een groot risico om wel op die factoren te reageren met een epileptische aanval.

Aan wat voor ontstekingen of infecties moeten we denken?
Een acute infectie kan waarschijnlijk weinig kwaad, afgezien van een hersenvliesontsteking. Het gaat om chronische ontstekingen. Die kunnen bijvoorbeeld ontstaan na een hersenletsel. De cellen zijn beschadigd, ze gaan dood en moeten opgeruimd worden. De microglia komen in actie en roepen er helpers bij. Dat kan een ontsteking geven. Of die chronisch wordt, kan afhangen van je genetische achtergrond. De ene persoon vertoont een agressievere immuunreactie dan de andere.

De immuunreactie kan vervolgens een epileptische aanval uitlokken. De overprikkeling van de hersencellen veroorzaakt verhoogde concentraties van de stimulerende neurotransmitter glutamaat. Dat leidt er op zijn beurt toe dat signalen van gevaar sneller worden herkend. Dat alarmeert opnieuw de microglia, die stoffen vrijgeven die verhoogde exciteerbaarheid veroorzaken. Zo ontstaat een vicieuze cirkel en een chronische ontsteking van de hersenen.

U vond een manier om die ontsteking in de hersenen op te sporen, en dus de gevoeligheid voor epilepsie.
Ja. We namen PET-scans bij ratten op het moment van een eerste epileptische aanval. De radioactieve stof die we inspuiten, bindt op de microglia die in een staat van alarm zijn. We namen ook voortdurend een EEG af bij de proefdieren en filmden hen, zodat we hun gedrag en epileptische aanvallen konden opvolgen. We zagen dat de dieren die zich depressief en angstig gedroegen, wat heel vaak samen voorkomt met epilepsie, op de hersenscans ontstekingen vertoonden. Bovendien konden we de dieren volgens hun hersenscan indelen in ratten die weinig, veel of een gemiddeld aantal aanvallen kregen. De scans hadden een voorspellende waarde.

Dit soort studies kan ertoe leiden dat we bij mensen die een eerste aanval hadden, kunnen voorspellen wie een hoog risico loopt ernstige epilepsie te ontwikkelen en wie zich weinig zorgen hoeft te maken. Bij die eerste groep kan je dan bijvoorbeeld nieuwe medicijnen testen.

U sprak al over schizofrenie. Zijn er ook verbanden tussen epilepsie en andere aandoeningen?
Ja. Als je antilichamen vormt tegen je eigen lichaam, bijvoorbeeld op de NMDA-receptor, waarop glutamaat bindt. Dat geeft een risico op allerlei hersenziektes, van psychoses tot epileptische aanvallen. De antilichamen binden op die receptor en verstoren de werking van de hersenen.

We mogen neurologische aandoeningen niet te veel in vakjes stoppen. Het gaat om een continuüm. Multiple sclerose en epilepsie kunnen samen voorkomen, wat gelinkt kan zijn aan ontstekingen. Ook de ziekte van Alzheimer verhoogt het risico op epilepsie. Dat kan komen door de ontstekingen die ook hier aanwezig zijn of door de tau-eiwitten, die bij beide aandoeningen veranderen.

Ontstekingen lijken een terugkomende factor bij tal van ziektes.
Vroeger was het onderzoek naar neurologische aandoeningen sterk gericht op de hersenen. Nu zien we dat het hele lichaam betrokken is. Veel neuronen zitten in de darmen en het immuunsysteem vormt een schakel tussen lichaam en hersenen. Er wordt veel meer ‘gesproken’ tussen buik en hoofd dan we dachten.

Zijn er al nieuwe medicijnen die inwerken op die ontstekingen?
Sommige artsen gebruiken al steroïden die het immuunsysteem onderdrukken en ontstekingswerend werken. Die zijn niet zonder gevaar. Als je het immuunsysteem dempt, kan je ziek worden. Er is voorts al één nieuw product getest. Anakinra is een stof die de productie van bepaalde moleculen door het immuunsysteem moet tegenhouden. De klinische studies leverden voorlopig nog geen duidelijke resultaten op.

Als je de vicieuze cirkel van ontstekingen, overprikkeling en epileptische aanvallen kan doorbreken, dan reageert de patiënt ook beter op de bestaande medicatie.
Toch moeten we beseffen dat dit maar één mogelijkheid is. Ik hoop dat we in de toekomst elke patiënt kunnen onderzoeken om te weten welke mechanismen spelen, en dus ook welke medicatie kan helpen. Mijn onderzoek kan leiden tot het opsporen van ontstekingen. Met MRI-scans kunnen artsen al zien of er sprake is van hersenletsel.

Zijn er nog behandelingen naast medicatie?
Ja. Bij patiënten met een heel zware vorm van epilepsie gaan artsen over tot een operatie. Ze halen dat stukje van de hersenen weg dat de bron is van de aanvallen. Dat kan niet altijd. Soms ligt het te dicht bij belangrijke functies, die beschadigd kunnen raken. Voorts krijgen kinderen heel soms een specifiek, vetrijk dieet voorgeschreven. Dat zou inwerken op de energie-aanvoer in de hersenen. Soms lijkt dat te helpen, maar we weten niet waarom. Ik raad af hiermee zelf te experimenteren.

Epilepsie kan je zien als een kortsluiting in de hersenen. Kan een elektrische behandeling zoals diepebreinstimulatie helpen?
Hersenstimulatie kan inderdaad de overprikkeling van de hersenen tegengaan. Nu al krijgen sommige patiënten voortdurend stimulatie in een bepaalde hersenkern. Er loopt onderzoek naar zogenoemde closed loop-stimulatie, waarbij je enkel stimulatie krijgt als er een aanval op handen is. Het probleem is dat je die aanvallen nog niet kan voorspellen. Je weet het zelfs nog geen 5 seconden vooraf.

Laten we even in de toekomst kijken. Met wearables zullen we continu van alles kunnen meten. Niet alleen de bloeddruk, het slaappatroon of wat patiënten eten, maar ook hun hersenactiviteit. Zo krijgen we inzicht in het persoonlijke verloop van epilepsie, wat bij alle patiënten verschilt. Wat zijn de uitlokkende factoren voor die ene persoon? Hoe evolueert de aanval? Als je daarin patronen kan vinden, dan weet je welke omstandigheden een groot risico geven op een aanval. Op dat moment kan de hersenstimulatie starten en die aanval voorkomen. Nu slikken epilepsiepatiënten elke dag pillen, terwijl ze soms maar een paar keer per jaar een aanval hebben. In de toekomst kan een neurostimulator of een slimme pil in actie komen als het nodig is en een aanval voorkomen door elektrische stimulatie of door het vrijgeven van medicatie.

Maandag 12 juni om 20u30 geeft prof. Stephanie Dedeurwaerdere in de Zebrastraat in Gent een lezing over haar onderzoek.

Geïnteresseerden kunnen zich inschrijven via http://www.breinwijzer.be/evenementen/hersenonderzoek-naar-epilepsie-uitdagingen-21ste-eeuw/.