Waarom zelf doen wat bacteriën beter kunnen? Joleen Masschelein onderzoekt welke nuttige stoffen bacteriën produceren en hoe ze dat nog beter kunnen doen.
‘Bacteriën zijn briljante chemici’, zegt bio-ingenieur Joleen Masschelein vol bewondering. ‘Ze zijn in staat om uiteenlopende, en vaak ook heel mooie, complexe molecules te produceren.’ Sommige van die bacterieel geproduceerde stoffen hebben hun nut al bewezen als antibioticum, kankermedicijn of gewasbeschermingsmiddel. ‘Maar er zijn nog heel veel stoffen die we niet kennen. De bacteriën maken die stoffen aan om hun vijanden te bestrijden, of om redenen die we nog niet kennen.’
‘Het kost heel veel tijd en moeite om in het lab na te bootsen wat een bacterie van nature kan’
Het was haar masterproef over bacteriën die antibiotica aanmaken tegen de ziekenhuisbacterie MRSA die Masscheleins interesse aanwakkerde in de bijzondere gaven van bacteriën.
Via zogenoemd ‘genome mining’ zoekt ze in bacterieel DNA naar genen die instaan voor de productie van potentieel interessante stoffen. ‘Op basis van de genetische sequentie kan je min of meer voorspellen of het om een nieuwe en mogelijk nuttige stof gaat’, zegt ze. Is zo’n nuttige stof gevonden, dan bestaat de klassieke aanpak eruit dat ze in het lab wordt nagemaakt. Indien nodig wordt er wat aan gesleuteld, zodat de stof bijvoorbeeld nog beter werkt of minder toxisch is voor de mens. ‘Maar het kost heel veel tijd en moeite om in het lab na te bootsen wat zo’n bacterie van nature kan’, aldus Masschelein. Daarom gooide ze het over een andere boeg: sleutelen aan de bacterie zelf.
Assemblagelijn
Aan de Britse University of Warwick bestudeerde Masschelein Burkholderia-bacteriën. Die maken een antibioticum aan dat werkt tegen de multiresistente ziekenhuisbacterie Acinetobacter baumannii. ‘De Wereldgezondheidsorganisatie heeft een lijst met bacteriën waartegen dringend nieuwe antibiotica nodig zijn. Acinetobacter baumannii prijkt bovenaan op die lijst. Alleen al in Europa veroorzaakt ze jaarlijks enkele duizenden sterfgevallen. Ze is een typische opportunistische bacterie, die toeslaat wanneer ons immuunsysteem al verzwakt is. Er zijn nog enkele middelen die werken, maar ook daartegen begint de bacterie resistentie te ontwikkelen.’
De stof die de Burkholderia-bacteriën produceren heeft wel een belangrijk nadeel: nadat ze in ons lichaam is ingebracht, zou ze snel uit elkaar vallen. Dat maakt haar onbruikbaar als antibioticum. ‘Voor je daar iets aan kan doen, moet je eerst goed begrijpen hoe die stof werkt en wordt gemaakt’, zegt Masschelein. ‘Je kan de productie vergelijken met een assemblagelijn voor auto’s. Een hele batterij enzymen voegt telkens een bouwsteen toe.’ Door te experimenteren met kleine aanpassingen aan die assemblagelijn, slaagde ze erin een antibioticum te verkrijgen dat tegelijk stabieler en effectiever is.
Het onderzoek leverde bovendien inzicht in hoe de verschillende enzymen in de assemblagelijn elkaar herkennen om te kunnen samenwerken. ‘Door die herkenningsonderdelen op andere enzymen aan te brengen, kunnen we volledig nieuwe assemblagelijnen maken. Zo produceren we op een doordachte manier stoffen die in de natuur niet voorkomen.’
Doorbraak uit de keuken
Momenteel lopen er studies die het nieuwe antibioticum tegen Acinetobacter baumannii testen op muizen. Leveren die goede resultaten op, dan begint de zoektocht naar een partner die het product op de markt wil brengen. Dat is voor antibiotica geen sinecure. Het is voor de farma-industrie niet aantrekkelijk om te investeren in een product dat zo weinig mogelijk mag worden gebruikt, om resistentie te vermijden.
Masschelein noemt de firma Achaogen als voorbeeld. ‘Die bracht onlangs nog een nieuw antibioticum op de markt. Maar omdat artsen het slechts als allerlaatste redmiddel achter de hand houden, is het bedrijf inmiddels failliet.’
Dat nieuwe antibiotica soms letterlijk in een klein hoekje kunnen schuilen, blijkt uit Masscheleins doctoraatsonderzoek. Collega’s van het lab voor voedselmicrobiologie hadden bacteriën verzameld uit de keuken van studentenrestaurant Alma 3. Eén van die bacteriën bleek antimicrobiële stoffen te produceren.
Onderzoek door Masschelein wees uit dat het om een nieuwe klasse van breedspectrumantibiotica gaat, de zogenoemde zeamines. ‘Ook nieuwe breedspectrumantibiotica, die verschillende groepen bacteriën tegelijk doden, zijn dringend nodig. De zeamines doen dat door de celwand van de bacteriën te breken. Het probleem is dat ze dat ook bij menselijke cellen doen. Daarvoor proberen we een oplossing te vinden, door te sleutelen aan het assemblageproces.'
Microbioom
In haar verdere onderzoek wil Masschelein focussen op de bacteriën die zich in ons lichaam bevinden. Vanaf augustus leidt ze aan het Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB) een eigen onderzoeksgroep. ‘Vreemd genoeg weten we dikwijls meer over de bacteriën in onze omgeving dan over de bacteriegemeenschap in ons eigen lichaam.’ Het onderzoek naar ons microbioom richt zich vaak op verbanden tussen de aanwezigheid van bepaalde bacteriesoorten en een verhoogd of verlaagd risico op ziekte.
Masschelein wil dieper graven. Ze wil nagaan welke genen in de bacteriën actief zijn en welke stoffen ze daardoor produceren. Idealiter levert dat aangrijpingspunten op voor nieuwe therapieën, die bijvoorbeeld de productie van bepaalde ziekmakende stoffen lamleggen. ‘Dat vind ik het mooiste aan dit onderzoek: hoe we inzicht in dat fascinerende talent van bacteriën kunnen gebruiken om mensen te helpen.’
Joleen Masschelein (1986) studeerde in 2009 af als bio-ingenieur in de cel- en gentechnologie aan de KU Leuven. In 2015 behaalde ze haar doctoraat voor haar onderzoek naar de productie van nieuwe breedspectrumantibiotica in Serratia-bacteriën. Twee jaar later keerde ze terug uit Groot-Brittannië om een eigen onderzoekslijn op te starten aan het laboratorium voor Medicinale Chemie aan het Rega-instituut in Leuven. In 2019 ontving ze de KU Leuven Prijs van de Onderzoeksraad voor het bestuderen en optimaliseren van bacteriële antibioticafabrieken.
