Een derde van de epilepsiepatiënten reageert niet of nauwelijks op medicatie. Chemogenetica is een veelbelovend alternatief voor zware chirurgische ingrepen. Ze kan ook andere neurologische aandoeningen genezen.
Foto boven: De hippocampus, met in het rood de zenuwcellen die op de behandeling reageren.
Epilepsie is de vierde meest voorkomende neurologische aandoening, na migraine, beroerte en dementie. 70 miljoen patiënten wereldwijd – waarvan 60.000 Vlamingen en 120.000 Nederlanders - kampen met aanvallen waarbij hun perceptie, gedrag en bewustzijn tijdelijk verandert.
De meest gangbare behandeling bestaat uit het slikken van anti-epileptica die de aanvallen onderdrukken. Hoewel de medicatie de jongste jaren fel is verbeterd, reageert 30 tot 35 procent van de patiënten er nauwelijks of helemaal niet op. Bovendien hebben de pillen vaak niet alleen een effect op de aanvallen, maar op het hele lichaam. Dat resulteert in ongewenste nevenwerkingen als slapeloosheid of slaperigheid, gewichtstoename, leververgiftiging, huiduitslag en agressiviteit.
Alternatieven met nevenwerkingen
Therapieresistente patiënten genieten al een aantal alternatieven. Een van de belangrijkste is epilepsiechirurgie. Daarbij maken chirurgen de schedel open. Ze halen een aantal kubieke centimeter hersenweefsel weg uit de zone waar de aanvallen beginnen. Dankzij een almaar fijnere diagnostiek kunnen chirurgen het te verwijderen stuk steeds correcter aflijnen. Voorlopig blijft dit een zeer invasieve ingreep. De artsen halen een weinig selectief stukje weefsel weg en neurologische uitval is een niet te onderschatten nevenwerking.
‘Bij chemogenetica gebruiken we bestaande medicijnen, maar we zetten ze specifiek in op de cellen die een rol spelen bij de epileptische aanvallen’ neuroloog Paul Boon (UZ Gent)
Epilepsiechirurgie is niet geschikt voor iedereen. ‘Het is de eerste behandeling bij patiënten met eenzijdige temporaalkwabepilepsie (waarbij maar een temporaalkwab bij de aanvallen betrokken is) en die medicatieresistent zijn’, vertelt neuroloog Paul Boon van het UZ Gent. ‘Voor de 20 tot 25 procent van de patiënten die met een tweezijdige aantasting kampen, waarbij zowel de linker- als de rechter temporaalkwab betrokken zijn, is chirurgie uitgesloten. Neem je beide temporaalkwabben weg, dan kunnen de patiënten geen recente informatie meer opslaan en krijgen ze af te rekenen met zware geheugenproblemen.’
Het zenuwstelsel elektrisch of magnetisch stimuleren is een ander alternatief. Dat kan door elektroden in te planten in de hersenen (diepe hersenstimulatie) of rond de belangrijkste hersenzenuw in de hals (nervus vagus-stimulatie). Recenter zijn er ook manieren om de hersenen van buiten de schedel te stimuleren, zoals transcraniële (door de schedel) magnetische stimulatie. Het nadeel van deze therapieën is voorlopig nog dat je niet alleen de gewenste zone stimuleert, maar ook alles wat daaromheen ligt.
Selectieve benadering
Samen met hoogleraar Robrecht Raedt sleutelt Boon in het 4BRAIN lab al jaren aan een alternatief dat veel selectiever te werk gaat dan de bestaande behandelingen. ‘Bij chemogenetica gebruiken we de bestaande medicijnen, maar bij onze aanpak werken ze specifiek in op de cellen die een rol spelen bij de epileptische aanvallen’, vertelt Boon.
Raedt legt uit hoe dat kan. ‘We gaan de zenuwcellen genetisch modificeren in de hersenzone die verantwoordelijk is voor de aanvallen. Hiervoor geven we een lokale, eenmalige injectie van een vloeistof met een hoog geconcentreerde virale vector (een grotendeels geïnactiveerd virus om genetisch materiaal in cellen in te brengen, red.). Het gaat om een Adeno geassocieerde Virale Vector (AAV). Deze vectoren worden gemaakt op basis van virussen waarvan de virulentiegenen zijn uitgeschakeld. Daardoor kunnen ze zich niet langer vermenigvuldigen en geen ziektes meer veroorzaken. Ze brengen wel nog hun DNA in de cellen.’
Aan dat DNA voegden de artsen zowel de genen voor een celspecifieke promotor als voor dempende receptoren toe. ‘De promotor zorgt ervoor dat de receptoren alleen tot expressie komen in exciterende neuronen, de zenuwcellen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van epileptische aanvallen. De receptoren dempen deze neuronen alleen als je ze activeert met medicijnen. Slik je een pilletje, dan schakel je specifiek de schuldige hersencellen uit.’
‘Chemogenetica is zowel een vorm van precisiegeneeskunde als van gepersonaliseerde geneeskunde’ neuroloog Paul Boon (UZ Gent)
Boon en Raedt vertrokken van een acetylcholine receptor in de hersenen die de werking van de zenuwcellen dempt als de lichaamseigen stof acetylcholine erop bindt. ‘Door er wat aan te sleutelen, kan acetylcholine niet meer op de receptor binden en reageert de receptor bijgevolg niet meer op de stof’, vertelt Raedt. ‘Bovendien is de receptor door de aanpassingen uiterst gevoelig voor clozapine. Dat is een bestaand geneesmiddel dat we vooral inzetten bij schizofrenie, maar dat wij in een 100 keer lagere dosis kunnen gebruiken omdat de affiniteit of de geneigdheid van de receptor om verbindingen te vormen met het middel zeer hoog is.’
Vooral voordelen
Uit de resultaten bij de tests bij muizen blijkt dat het concept werkt. Boon en Raedt slaagden erin de exciterende hersencellen selectief uit te schakelen die in de hersenzone verantwoordelijk zijn voor het begin van de aanvallen door de beestjes clozapine toe te dienen. ‘Chemogenetica is zowel een vorm van precisiegeneeskunde als van gepersonaliseerde geneeskunde’, vertelt Boon. ‘We werken heel precies in op een specifiek mechanisme dat bepaalde groepen patiënten gemeenschappelijk hebben. En we kunnen onze behandeling ook aan elke patiënt afzonderlijk aanpassen.’
De behandeling heeft vooral voordelen ten opzichte van andere therapieën. ‘Uit onze resultaten blijkt dat onze aanpak een heel krachtig tot een volledig onderdrukkend effect heeft op de epileptische aanvallen’, vertelt Boon. ‘We zijn er al enkele jaren mee bezig en onze recentste data laten zien dat de effecten ook op lange termijn stabiel zijn. Een jaar en drie maanden na de injectie van de virale vector was er nog een heel krachtig effect van het geneesmiddel. Vertaald naar de mens komt dat overeen met 30 tot 40 jaar.’
‘Tot nu toe bestookten artsen het hele lichaam en de hele hersenen met hoge dosissen substanties die een effect hebben op het volledige zenuwstelsel’ hoogleraar Robrecht Raedt (UZ Gent)
Op korte termijn heeft deze behandelingsstrategie therapeutische effecten bij alle dieren. Er is geen sprake van medicatie-resistentie. ‘Bijkomend onderzoek moet uitwijzen of de behandeling ook op lange termijn effectief blijft’, vertelt Raedt. ‘Doordat onze dosissen 100 keer lager liggen dan wat voor de huidige toepassingen toegelaten is, kunnen we de hoeveelheid van het geneesmiddel gerust nog wat verhogen om hetzelfde effect te blijven bekomen.’
Bij de aanpak komen er ook nauwelijks neveneffecten voor. ‘Tot nu toe bestookten artsen het hele lichaam en de hele hersenen met hoge dosissen substanties die een effect hebben op het volledige zenuwstelsel’, vertelt Raedt. ‘Wij dienen veel lagere dosissen toe en beïnvloeden een beperkt aantal cellen.’
Verwaarloosbare nadelen
Daar staat wel tegenover dat de neurochirurgen hun patiënten eenmalig een injectie moeten geven en dat de behandeling invasiever is dan een aanpak met louter medicatie. ‘We richten ons in eerste instantie op patiënten die uitbehandeld zijn of op patiënten die alleen nog in aanmerking komen voor een chirurgische ingreep of voor diepe hersenstimulatie. Bij die laatsten plaatsen we een elektrode in hun hersenen’, vertelt Raedt. ‘Een eenmalige injectie is bij deze patiënten minder invasief.’
En wat met de veiligheid van de procedure? AAV-virussen zijn courante virussen die naast verkoudheden ook hersenontstekingen kunnen veroorzaken. ‘Een virale vector kan je niet langer beschouwen als een virus aangezien we de virulentiegenen verwijderen waardoor ze zich niet langer kunnen vermenigvuldigen en geen ziektes meer kunnen veroorzaken. Van alle virale vectoren wekt AAV ook de minste immuunrespons op. En tot slot zijn neuronen niet-delende cellen, waardoor het risico op de vorming van kankercellen onbestaande is’, zegt Raedt.
‘Het inbrengen van een virale vector in de hersenen is theoretisch nog altijd een risico’, vertelt Boon. ‘Maar het is niet de eerste keer dat een AAV-vector is ingebracht om aandoeningen te behandelen en dat verliep tot nu toe zonder ernstige problemen.’
Het lokaal beschadigen van het weefsel door de injectie vormt een ander risico. Maar ook dat is routinegeneeskunde en verloopt vrijwel altijd zonder problemen.
Van muizen naar mensen
Boon en Raedt hebben hun behandeling tot nu toe alleen getest op de muizen uit hun 4BRAIN lab. Ze kozen voor diertjes met dezelfde eigenschappen als specifieke epilepsiepatiënten: ze reageren niet op de beschikbare anti-epileptica, hun temporale kwab is verantwoordelijk voor het ontstaan van spontane epileptische aanvallen, en chirurgie is geen optie omwille van de neveneffecten op het geheugen.
Voor ze de therapie ook op mensen mogen testen, moeten ze dat eerst proberen op grotere proefdieren waarvan de hersenen dichter bij het gewicht en de omvang van menselijke hersenen komen. Op die manier kunnen ze nagaan hoeveel vloeistof ze maximaal in de hersenen kunnen inspuiten zonder schade te veroorzaken door volumeveranderingen. Het zal ook uitwijzen hoeveel virale vector die vloeistof minimaal moet bevatten om het gewenste effect te bereiken.
‘We zullen waarschijnlijk eerst met honden werken, omdat epilepsie bij hen de meest voorkomende neurologische aandoening is’, vertelt Boon. ‘Bijkomend voordeel is meteen dat onze aanpak een oplossing kan bieden voor de dieren zelf.’
Andere proefdieren waaraan Boon en Raedt denken zijn varkens, geiten en schapen die eerder werden ingezet om diepe hersenstimulatie te testen. ‘Ook zeeleeuwen komen in aanmerking’, vertelt Raedt. ‘In Californië hebben deze dieren vaak last van epilepsie omdat sommige wieren giftige stoffen produceren die ervoor zorgen dat de dieren een status epilepticus hebben, een lange continue epileptische aanval. Het zijn die stoffen die wij inspuiten bij onze proefdieren om hen epileptisch te maken.’
Er zijn zelfs toepassingen mogelijk bij hersenaandoeningen die niets met epilepsie te maken hebben: hoofdpijn, migraine en depressie
Daarna komen specifieke patiënten in aanmerking. ‘Net zoals dat het geval was bij diepe hersenstimulatie, gaan we eerst met epilepsiepatiënten aan de slag waarbij enkele maanden later een operatie gepland staat om een stuk van de temporale kwab weg te halen’, vertelt Boon. ‘In de tussentijd kunnen we onze behandeling testen en nagaan of onze aanpak de aanvallen voldoende onderdrukt. Na de operatie kunnen we bovendien het weggesneden weefsel onderzoeken.’
Wat de artsen zeker nog moeten uitzoeken voor een behandeling bij mensen toegelaten wordt, is het wegblijven van langetermijneffecten van de gentherapie, hoe groot de dosis van het geneesmiddel moet zijn om de juiste respons te krijgen, hoeveel tijd er gemiddeld verstrijkt tussen het nemen van het middel en de werking ervan, en of de dempende receptor tijdelijk of continu moet worden aangezet. ‘Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben vaker aanvallen rond hun menstruatie’, vertelt Boon. ‘Bij hen is het wellicht aangewezen alleen tijdens de risicodagen pillen te slikken. Patiënten waarbij je de aanvallen niet kan voorspellen, kunnen de receptor beter continu activeren.’
Andere aandoeningen
Boon en Raedt zijn ervan overtuigd dat hun aanpak een gamechanger wordt. En dat het geen vijf jaar meer duurt voor ze epilepsiepatiënten in experimentele omstandigheden ermee kunnen behandelen.
Ze denken ook al aan andere toepassingen. ‘We voerden ons onderzoek uit op muizen met temporale kwabepilepsie, maar de aanvallen kunnen ook in andere hersengebieden ontstaan’, vertelt Raedt. ‘Bijvoorbeeld bij corticale dysplasie (een aanlegstoornis van de hersenen waarbij de hersenschors anders opgebouwd is dan gebruikelijk, red.) ontstaan de problemen door een aangeboren afwijking aan de hersenschors. En bij patiënten met een hersenbloeding wordt de rand van de bloeding vaak epileptisch. Het is perfect denkbaar dat we ook op andere plaatsen in het brein een injectie geven om de epileptische aanvallen te stoppen.’
Er zijn zelfs toepassingen mogelijk bij hersenaandoeningen die niets met epilepsie te maken hebben. Tegen hoofdpijn, migraine en depressie zetten de artsen soms anti-epileptica of diepe hersenstimulatie in. Wellicht komen ook die gevallen in aanmerking voor de therapie.
De reden waarom Raedt en Boon hun aanpak eerst hebben ingezet voor epilepsie was vooral van praktische aard. ‘De aan- of afwezigheid van epileptische aanvallen maakt het makkelijk om na te gaan of onze aanpak werkt of niet’, vertelt Boon. ‘Voor depressie bestaan er wel gedragstesten voor proefdieren om het effect van een behandeling na te gaan, maar die zijn een pak moeilijker te interpreteren.’
Epilepsie is een aandoening van het centraal zenuwstelsel. De ziekte uit zich in de vorm van meerdere niet-uitgelokte epileptische aanvallen. Ze ontstaan door een plotse abnormale elektrische ontlading – een kortsluiting - in de hersenschors. Tijdens de aanvallen is de elektrische prikkeloverdracht in de hersenen verstoord, wat gepaard gaat met tijdelijke veranderingen van perceptie, gedrag en bewustzijn.
Optogenetica is een methode om specifieke neuronen aan of uit te zetten met behulp van licht. Ook zij richt zich uitsluitend tot de cellen die een rol spelen bij de epileptische aanvallen.
In plaats van te werken met een gemuteerde lichaamseigen receptor, worden de betrokken hersencellen genetisch gemodificeerd zodat ze lichtgevoelige eiwitten aanmaken. Zodra er een epileptische aanval zit aan te komen, dien je licht toe om de hersencellen te onderdrukken en op die manier de aanval te voorkomen. Sommige patiënten voelen de aanvallen zelf aankomen en kunnen eventueel zelf het licht activeren.
Het nadeel van de optogenetica is dat lichtgevoelige eiwitten niet van nature voorkomen in de hersencellen. Onderzoek moet uitwijzen of de behandeling met deze lichaamsvreemde eiwitten bij langdurig gebruik leidt tot afstotingsreacties. De belichting kan je evenmin onbeperkt in de tijd toedienen omdat dit kan leiden tot opwarming van de hersencellen en fototoxiciteit.
Een ander nadeel is dat licht momenteel in de hersenen wordt toegediend met kleine glasvezels die op zich ook schade toebrengen aan het hersenweefsel. Boon en Raedt werken samen met Ingenieur Jan Van Fleteren van Ugent aan de ontwikkeling van zachte optische vezels voor de implantatie in de hersenen.
