Sinds de coronapandemie staat mRNA wereldwijd in de spotlights. De rol van de molecule is nog lang niet uitgespeeld. Professor Zwi Berneman werpt een blik op de komende toepassingen van mRNA. ‘Een preventieve kankerbehandeling is in de toekomst niet uitgesloten.’
Foto: microscopiebeeld van een kankercel die wordt aangevallen door twee T-cellen. mRNA-vaccins kunnen T-cellen stimuleren om tumors op te sporen. (Credit: National Institutes of Health)
Op zo’n korte tijd bij het brede publiek bekendheid verwerven: weinig geneeskundige technologieën doen het mRNA na. Dat heeft alles te maken met de huidige coronapandemie. Messenger-RNA, dat grofweg instructies van DNA tot uitvoering brengt, lag namelijk mee aan de basis van de coronavaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna.
Volgens Zwi Berneman, diensthoofd hematologie aan het UZ Antwerpen, heeft de kleine molecule ons nog meer te bieden in de curatieve geneeskunde. Volgens Berneman kan mRNA een grote rol spelen bij de levenskwaliteit van kankerpatiënten en patiënten met auto-immuunziektes.
Sommige kankerpatiënten worden vandaag al behandeld met immuuntherapieën. Die behandelvorm stimuleert het afweersysteem van de patiënt tegen lichaamsvreemde cellen. Anders dan chemotherapie is immuuntherapie is niet invasief. Er zijn ook minder bijwerkingen aan verbonden. Om die redenen is sinds enkele jaren een evolutie zichtbaar waarbij immuuntherapieën steeds vaker het voortouw nemen in de behandeling van kankerpatiënten.
Speelt mRNA vandaag al een rol bij de ontwikkeling van immuuntherapieën?
‘Ja. Aan het UZ Antwerpen ontwikkelen we al sinds 2005 immuuntherapieën op basis van mRNA-technologie. Messenger-RNA draagt een boodschap over aan het immuunsysteem. Het bevat een code met informatie over bepaalde eiwitten die op kankercellen aanwezig zijn.’
‘Concreet laten we synthetisch mRNA maken dat codeert voor het eiwit WT1. Dat is een tumoreiwit dat universeel met kanker wordt geassocieerd. Vervolgens brengen we dat mRNA binnen in de dendritische cellen van de kankerpatiënt. Die cellen kun je zien als de generaals van het immuunsysteem: zij hebben er de touwtjes in handen. Via het mRNA bevatten ze nu een kopie van het vijandige tumoreiwit. De dendritische cellen geven signalen door aan nog andere cellen, de zogenoemde T-lymfocyten. Die speuren de tumorcellen op en doden ze.’
‘Het onderzoek is nog volop aan de gang, maar de voorlopige resultaten zijn positief. We zien dat patiënten langer leven. Ze hervallen later en de grootte van de tumors neemt af. Dat was het geval bij patiënten met leukemie, hersentumors, asbestkanker en uitgezaaide borstkanker. Voor het effect bij andere types kanker kunnen we nog geen conclusies trekken.’
Naast coronavaccins produceren BioNTech en Moderna mRNA-vaccins als immuuntherapie. Hanteren zij een andere technologie dan het UZ Antwerpen?
‘Toen het coronavirus zich wereldwijd begon te verspreiden waren diverse farmabedrijven al bezig met klinische studies naar mRNA-technologie voor kankerbehandeling. De mRNA-vaccins van BioNTech en Moderna stimuleren T-lymfocyten om tumorspecifieke antigenen op te sporen. Wetenschappers nemen weefsel uit de tumor van de patiënt en ontwikkelen dan vaccins op maat. Zo’n gepersonaliseerde immuuntherapie mist zijn effect niet, maar ze vraagt wel veel tijd. Het ontwikkelingsproces kan maanden in beslag nemen.’
‘We zien dat kankerpatiënten na immuuntherapie met mRNA langer leven. Ze hervallen later en de grootte van de tumors neemt af’
De werkzaamheid van immuuntherapieën zou verschillen naargelang het type kanker. Hoe komt het dat bepaalde kankers beter verborgen blijven voor het afweersysteem?
‘Immuuntherapie op basis van mRNA bevindt zich nog in een experimentele fase. Eigenlijk staat het nog niet vast dat de werkzaamheid zou verschillen naargelang het type kanker. Wat we wel al weten is dat de gebruikelijke immuuntherapieën een verschillende werkzaamheid hebben naargelang de kanker die ze moeten bestrijden. Opdat de dodende T-lymfocyten een tumorcel kunnen herkennen, moeten de antigenen die gelinkt zijn aan die tumorcel naar het celoppervlak komen. Sommige tumors kunnen de antigeenexpressie stilleggen, zodat de antigenen niet naar het celoppervlak komen. Dat zien we onder meer bij pancreaskanker en eierstokkanker. De klassieke immuuntherapieën doen het in het algemeen minder goed bij zulke types kanker.’
‘Wat ook meespeelt, is hoeveel mutaties een tumor al heeft ondergaan. Meer veranderingen binnen de tumorcel kunnen de herkenning door het afweersysteem stimuleren. Omgekeerd kan een tumor makkelijker onder de radar blijven als die weinig mutaties ondergaat. Tot slot is er nog de tumoromgeving. Via bepaalde molecules kunnen tumors het immuunsysteem onderdrukken. Door contact met die molecules sterven T-lymfocyten soms af. Bepaalde tumors trekken weinig T-lymfocyten aan en ‘ontwapenen’ die wanneer ze de tumor binnendringen of blijven volledig onzichtbaar voor de T-lymfocyten.’
‘Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten een aangeboren of verworven tekort hebben aan bepaalde T-lymfocyten. Immuuntherapieën kunnen dan niet voldoende werkzaamheid bieden. In andere gevallen raken die afweercellen soms uitgeput en verliezen de immuuntherapieën na enige tijd hun werkzaamheid.’
Kan de mRNA-technologie ook als een preventief middel ingezet worden bij sommige erfelijke vormen van kanker?
‘Herhaaldelijke inspuitingen met mRNA dat codeert voor het tumoreiwit WT1 zouden soelaas kunnen bieden. Personen die nog geen kankercellen ontwikkeld hebben bezitten geen mutaties. Daardoor is een universeel eiwit nodig dat in alle kankers voorkomt. In Japan bedacht mijn collega, professor Sugiyama, een concept waarbij risicopersonen jaarlijks een preventieve inenting met stukken van het WT1-eiwit krijgen.’
‘Het WT1-eiwit is een lichaamseigen stof. Er bestaat dus een zekere mate van tolerantie voor vanuit ons immuunsysteem. We zullen ervoor moeten zorgen dat het afweersysteem voldoende wordt gestimuleerd om op te treden tegen dat eiwit. Daarvoor zijn wellicht jaarlijkse vaccinaties nodig. Dat is anders bij virussen die geen lichaamseigen stoffen zijn. Het lichaam heeft daar geen tolerantie voor. Daarom volstaan één, twee of drie vaccinaties.’
‘Preventieve kankerbehandelingen behoren vooralsnog tot toekomstprojecten. Na vergelijkende klinische studies met verschillende universele eiwitten kan een vaccinatie bij risicopersonen zeker zinvol worden.’
Er wordt ook gewerkt aan mRNA-behandelingen voor auto-immuunziektes. Wat zijn de voornaamste uitdagingen bij de behandeling van ziektes als multiple sclerose?
‘Auto-immuunziektes ontstaan door een afweerreactie van het immuunsysteem tegen lichaamseigen antigenen. Multiple sclerose is een auto-immuunziekte. Het immuunsysteem reageert dan op eigen bestanddelen van het centraal zenuwstelsel. Voornamelijk myeline raakt beschadigd. Dat is een substantie die de uitlopers van de zenuwen omwikkelt. Wanneer de myeline aangetast wordt, dan zorgt dat voor een slechtere geleiding van zenuwimpulsen en uiteindelijk neurologische verschijnselen zoals verlamming of gevoelsvermindering. Om auto-immuunziektes te behandelen moeten we het immuunsysteem onderdrukken. Maar algemene therapieën op basis van bijvoorbeeld cortisone onderdrukken het volledige afweersysteem en belemmeren belangrijke reacties tegen infecties.’
‘Bij risicogroepen kan een vaccinatie tegen kanker zeker zinvol zijn’
‘Wij gebruiken dendritische cellen gekweekt met vitamine D en bedekt met stukken van de eiwitten MOG, MBP en PLP om doelgericht afweerreacties te onderdrukken. MOG, MBP en PLP zijn eiwitten in de myeline die een belangrijke rol spelen in het verloop van multiple sclerose. In onze behandeling onderdrukken de dendritische cellen de afweerreactie in de myeline.’
‘Aanvullend passen BioNTech en het UZ Antwerpen mRNA-technologie in preklinische studies toe om makkelijker produceerbare en minder dure behandelingen voor auto-immuunziektes te ontwikkelen. Bovendien kunnen we een grotere verscheidenheid aan stukken van antigenen gebruiken in combinatie met mRNA. Resultaten bij muizen uit een studie van het UZ Antwerpen in samenwerking met de Universiteit van Barcelona en uit een recente studie van BioNTech stemmen ons alvast hoopvol.’
