De tumor micro-omgeving begrijpen en beïnvloeden

Een tumor bevindt zich in zijn tumor micro-omgeving, die bestaat uit bloedvaten en verschillende celtypen, waaronder immuuncellen. Kankercellen interageren voortdurend met de andere cellen in deze micro-omgeving. Dit complexe en dynamische ecosysteem heeft invloed op de ontwikkeling en behandeling van kanker, een heterogene ziekte waaraan jaarlijks meer dan een miljoen mensen wereldwijd overlijden. In de VIB Centra voor Kankerbiologie en Inflammatieonderzoek worden deze complexe interacties al decennialang bestudeerd om kanker beter te begrijpen en nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen.

In 1996 – toen VIB net was opgericht – onderzocht Prof. Peter Carmeliet de essentiële rol van angiogenese, bloedvatvorming, bij de ontwikkeling van kanker. Angiogenese speelt een belangrijke positieve rol bij de ontwikkeling van foetussen en wondgenezing. Het proces kan echter ook gevaarlijk zijn wanneer het abnormaal wordt opgereguleerd. Want meer bloedvaten zorgen voor een verhoogde bloedtoevoer en dit helpt tumoren sneller groeien.

Zo'n vijftien jaar geleden ontwikkelden Carmeliet en het Leuvense bedrijf ThromboGenics – nu Oxurion – een antilichaam dat een molecule genaamd placentale groeifactor (PlGF) blokkeert. Deze molecule is verantwoordelijk is voor de abnormale angiogenese in tumoren. "Door de bloedtoevoer te verminderen, kunnen we een tumor letterlijk laten verhongeren", legt Carmeliet uit. "Aangezien PlGF na de geboorte geen functie heeft, behalve het creëren van bloedvaten om kanker te laten groeien en te verspreiden, was er niets dat ons ervan weerhield om het aan te pakken. Door de tumor uit te hongeren, wordt deze kwetsbaarder voor vernietiging door het eigen immuunsysteem van het lichaam en chemotherapie. Het wordt ook moeilijker voor de kanker om zich naar andere delen van het lichaam te verspreiden."

Deze doorbraak markeerde het begin van een steeds grotere focus op de micro-omgeving van de tumor. In 2009 richtten professor Massimiliano Mazzone en medewetenschappers zich met succes op een bepaalde klasse van eiwitten die regelen hoe zuurstof aan een tumor wordt afgegeven: PHD-eiwitten (gepubliceerd in Cell). Door de zuurstoftoevoer naar een tumor te verbeteren, kunnen therapieën efficiënter zijn en wordt metastase, een proces waarbij kankercellen zich naar andere lichaamsdelen verspreiden, minder waarschijnlijk. In de daaropvolgende jaren richtte het team zich op andere eiwitten - zoals HRG en neuropiline 1 - om angiogenese en metastase te remmen.

In 2015 richtten VIB en Oxurion een joint venture op – Oncurious – om de ontwikkeling van een anti-PlGF therapie voor de behandeling van medulloblastoom te versnellen: een zeldzame, levensbedreigende hersentumor die vooral voorkomt bij kinderen en adolescenten. Twee jaar later bevestigde de Europese Commissie haar steun voor de ontwikkeling van het medicijn. In datzelfde jaar verwierf Oncurious een unieke portfolio van nieuwe generatie immuno-oncologische middelen van VIB, gebaseerd op baanbrekend werk afkomstig van de laboratoria van professoren Massimiliano Mazzone, Gabriele Bergers (VIB-KU Leuven Centrum voor Kankerbiologie), en Jo Van Ginderachter (VIB Centrum voor Inflammatieonderzoek, VUB). Dit resulteerde in een pijplijn van innovatieve immuno-oncologische geneesmiddelen die zich richten op een breed spectrum van kankers.

Ondertussen kruiste een bepaald type immuuncellen, macrofagen genaamd, het pad van professor Mazzone. Hun eigenschappen waren al uitgebreid bestudeerd, maar het bleef onbekend of het veranderen van het metabolisme van de macrofagen hun functies zou beïnvloeden. Mazzone en zijn team slaagden erin te onthullen dat kankercellen de macrofagen "kapen" om in de bloedbaan van de patiënt terecht te komen en zich naar andere organen te verspreiden. Suiker speelt een belangrijke rol in dat proces.

Mazzone: "Je kunt een tumor op een bepaalde manier vergelijken met een kind: te veel suiker maakt het hyperactief. Bij tumoren betekent dit dat er snel een chaotisch, defect bloedvatnetwerk ontstaat dat de groei en verspreiding van kankercellen bevordert. Daarom hebben we hebben geprobeerd – met succes – om de macrofagen te beïnvloeden. We zijn daarin geslaagd door hen geschikter te maken voor het "stelen" van suiker uit de cellen die de bloedvaten voor de tumor vormen. Gevolg is dat deze bloedvaten strakker gestructureerd zijn en er zich een sterke en georganiseerde bloedvatbarrière rond de tumor vormt die voorkomt dat de kankercellen zich naar andere organen verspreiden."

Anti-angiogene therapie en het opkomende gebied van immuuntherapie ontmoeten elkaar in een studie uitgevoerd door het laboratorium van professor Gabriele Bergers, samen met de Universiteit van Californië en het Zwitserse Instituut voor Experimenteel Kankeronderzoek. De succesvolle combinatie van beide therapieën resulteert in de groei van gespecialiseerde bloedvaten die kankerbestrijdende immuuncellen naar de tumor brengen, wat mogelijk leidt tot effectievere behandelingen en langere overlevingsperioden.

In 2020 lanceerden VIB, KU Leuven en Droia Ventures Montis Biosciences, een spin-off die de interacties tussen macrofagen en de tumorvasculatuur wil benutten om een sterke instroom van verse immuuncellen in de tumor te verzekeren. Met 8,4 miljoen euro aan financiering en de steun van VLAIO wordt het potentieel van therapeutische doelwitten op basis van de basis van VIB's Centrum voor Kankerbiologie onderzocht.

"Het werd ons geleidelijk duidelijk dat we, in plaats van de bloedvaten te vernietigen, ze kunnen gebruiken om de juiste immuuncellen naar de tumor te stuwen en veel krachtigere en duurzamere effecten te krijgen", bevestigt Carmeliet. "Tumoren hebben de neiging om een manier te vinden om te evolueren en weerstand op te bouwen tegen specifieke therapieën”, voegt Mazzone toe. “Met ons onderzoek naar de tumor micro-omgeving krijgen we snel waardevolle inzichten over de gemeenschappelijke basis van tumoren, waardoor we sterkere therapieën kunnen ontwikkelen die toepasbaar zijn op verschillende tumortypes. De oprichting van Montis Biosciences is een grote stap voorwaarts, maar dit is slechts één pad dat we volgen om de tumor micro-omgeving te benutten voor kankertherapieën."