Antibiotica redden jaarlijks miljoenen levens en zijn onmisbaar: zowel om bacteriële infecties te behandelen, als om ze te voorkomen bij operaties. Toch worden ze steeds minder effectief doordat bacteriën resistent worden. Daarom zoeken wetenschappers naar nieuwe antibiotica - vreemd genoeg bij bacteriën en schimmels zelf. Hoe zit dat?
Beeld: De antibiotica producerende bacterie Streptomyces coelicolor. Credit: IMB/CSIC-USAL. Salamanca
Bacteriën en schimmels produceren zelf antibiotica om een voordeel te hebben ten opzichte van andere micro-organismen in hun leefomgeving. Een soort van “biologische oorlogsvoering”. Sinds Alexander Flemings ontdekking van penicilline, afkomstig uit de schimmel Penicillium, hebben wetenschappers actief gezocht naar micro-organismen met antibiotische activiteit. Dit leidde tot de ontdekking van vele andere antibiotica. Vooral Streptomyces-bacteriën, die voornamelijk in de bodem leven, bleken een rijke bron: twee derde van de natuurlijke antibiotica komt van deze soort. Helaas heeft intensief gebruik van antibiotica geleid tot wijdverspreide resistentie onder bacteriën en schimmels. Tegelijkertijd daalde het aantal ontdekkingen van nieuwe antibiotica drastisch sinds de jaren ’70. Hierdoor verschoof de focus van farmaceutische bedrijven naar het testen van kunstmatig gemaakte stoffen, maar ook deze aanpak leverde weinig nieuwe antibiotica op.
De afgelopen decennia hebben nieuwe technologieën de wetenschap echter sterk veranderd. Zo maakt de vooruitgang in DNA-onderzoek het in de afgelopen jaren mogelijk om op zoek te gaan naar nieuwe antibiotica door in het DNA van micro-organismen te kijken. In plaats van het proberen identificeren van antibiotica die micro-organismen produceren zoeken we direct in hun DNA naar de genen die hiervoor verantwoordelijk zijn. Op die manier ontdekten wetenschappers dat we mogelijk slechts 3% van alle soorten antibiotica kennen. Hierdoor is de interesse in natuurlijke antibiotica weer toegenomen. De DNA-analyse biedt ook inzicht in hoe ze zichzelf beschermen tegen hun eigen toxische stoffen. Meestal liggen de genen die deze processen ondersteunen gegroepeerd in zogenaamde ‘genclusters’, die vaak goed bewaard zijn tussen verschillende bacteriesoorten.
Met CRISPR kunnen we de bacteriën dwingen om nieuwe antibiotica aan te maken zodat we ze kunnen bestuderen
De kennis over zulke genclusters werd reeds gebruikt om diverse computerprogramma’s te trainen om op zoek te gaan naar nieuwe genclusters die mogelijk nieuwe antibiotica aanmaken. De programma’s zoeken daarbij naar patronen die lijken op al bekende antibiotica-genclusters. Zodra een nieuw gencluster is gevonden, voorspellen deze programma’s de chemische structuur, klasse en mogelijke bio-activiteit van het antibioticum en kunnen we inschatten of het een geschikte kandidaat is om verder te onderzoeken. Immers, zijn vele stoffen die bacteriën aanmaken in staat andere bacteriën te doden, maar zijn ze geen geschikte geneesmiddelen of zelfs giftig voor de mens. Ook kunnen ze controleren of het antibioticum al bekend is, waardoor herontdekkingen voorkomen worden. Helaas kennen we nog niet alle patronen, waardoor sommige genclusters nog verborgen blijven. Met de opkomst van geavanceerde artificiele intelligentie zullen deze programma’s in de toekomst nog beter worden en mogelijk meer nieuwe antibiotica ontdekken. Zo hopen wetenschappers toekomstige antibioticaresistentie beter te beheersen.
Een ander voordeel van het zoeken naar nieuwe antibiotica in het DNA, is dat we zo de antibioticaproductie genetisch kunnen ‘optimaliseren’ voor condities in het lab. Vaak produceren bacteriën de specifieke antibiotica niet omdat de labocondities niet overeenkomen met hun natuurlijk omgeving waarin ze deze stoffen nodig hebben. Bijvoorbeeld, de rijke steriele groeimedia in het lab zijn anders dan de competitieve omgeving in bijvoorbeeld water of de bodem waar nutriënten schaars zijn en vele andere micro-organismen voorkomen. Door gebruik te maken van nieuwe technieken zoals CRISPR-genmodificatie kunnen we de bacteriën dwingen om deze nieuwe antibiotica toch aan te maken zodat we ze kunnen bestuderen.
Het vermogen om DNA te sequencen en analyseren heeft een schat aan nieuwe informatie over micro-organismen onthuld. In combinatie met artificiële intelligentie en technologiën zoals CRISPR biedt dit ongekende mogelijkheden om de groeiende resistentieproblematiek aan te pakken. Door nieuwe antibiotica te vinden en inzicht te verkrijgen in hun productie en in de mechanismes waardoor antibioticumresistentie ontstaat, hopen wetenschappers toekomstige antibioticaresistentie beter te beheersen en nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen.
