Duur en traag is het, de zoektocht naar broodnodige nieuwe antibiotica. De zogenaamde Legoblok-methode maakt snel varianten van een veelbelovende antibioticaklasse, en op chips met mini-waterdruppels test je er duizenden in één keer.
32 jaar na de lancering van de eerste GPS-satelliet kan iedereen via Google Maps het onkruid in mijn achtertuin spotten. Op nieuwe antibioticaklassen blijft het echter al veertig jaar vruchteloos wachten, terwijl resistente superbacteriën oprukken. Het probleem is dat we nog altijd dezelfde technieken gebruiken als in de vorige eeuw. Tijdens mijn doctoraat ontwikkelden we een methode om de verschillende onderdelen van een nieuw type van antibiotica om te vormen naar gestandaardiseerde bouwblokken. Op deze manier kunnen we snel en eenvoudig nieuwe combinaties bouwen, net zoals spelen met Lego. Deze methode koppelde ik vervolgens aan een testmethode die werkt met minuscule waterdruppels. Samen openen deze technieken de deur naar de snellere ontwikkeling van nieuwe, op maat gemaakte antibiotica.
Design-antibiotica bouwen: zo simpel als Lego
Sinds 2000 is er een nieuwe klasse van antibiotica ontdekt, gebaseerd op antibacteriële enzymen: enzybiotica. Je kan de werking van enzybiotica het beste vergelijken met kleine schaartjes die de bacterie kapot knippen. Een unieke eigenschap is dat enzybiotica uit verschillende onderdelen zijn opgebouwd met elk een aparte functie. Zo heb je een onderdeel dat de bacterie herkent, een ander onderdeel dat de bacterie kapot knipt en een verbinding die alles samenhoudt. Het uitwisselen van onderdelen van verschillende enzybiotica kan de eigenschappen ervan, zoals specificiteit en activiteit, veranderen. Door onderdelen van verschillende enzybiotica samen te brengen kan er een nieuw, verbeterd enzybioticum ontstaan.
Dit filmpje toont hoe enzybiotica werken, bekeken door een microscoop. Binnen een paar minuten zijn alle bacteriën kapot geknipt:
Welke delen je moet samenbrengen om dit super-enzybioticum te bekomen, is echter moeilijk te voorspellen. Hiervoor moet je miljoenen mogelijke combinaties kunnen aanmaken om vervolgens te testen welke het beste de bacterie afdoodt. Samen met enkele collega’s aan de UGent ontwikkelde ik een nieuwe methode waarbij we de verschillende onderdelen van enzybiotica omvormen tot gestandaardiseerde bouwblokjes, Legoblokjes als het ware. Hierdoor kunnen we deze onderdelen zeer snel en efficiënt uitwisselen en op één dag miljoenen nieuwe varianten aanmaken. Op deze manier ontwikkelden we een nieuw design-enzybioticum dat specifiek werkt tegen Acinetobacter baumannii, een ziekteverwekkende bacterie die vaak in chirurgische- en brandwonden woekert. Ons onderzoek is gepubliceerd in het toonaangevende tijdschrift Science Advances. Verder hebben we deze Legoblok-methode ook succesvol gepatenteerd. In een volgende stap willen we dit nieuwe enzybioticum testen in relevante (dieren)modellen.
Met deze nieuwe Legoblok-methode maken we miljoenen nieuwe varianten aan op één dag. Om deze snel te kunnen testen, ontwikkelde ik in mijn doctoraat een nieuw testsysteem dat gebruik maakt van mini-waterdruppels.
Een versnelling hoger met minuscule waterdruppels
De waterdruppels die wij gebruiken zijn een miljoen keer kleiner dan een regendruppel en iedere druppel doet dienst als een individuele mini-reactor. In elke druppel brengen we één variant van het enzybioticum samen met één resistente bacterie. Dergelijke bacteriën kunnen we bijvoorbeeld uit een moeilijk te genezen wonde halen. Daarna sturen we alle druppels langs een detector die de druppeltjes met de kapot geknipte bacteriën eruit selecteert. Deze bevatten een gewenst enzybioticum waarvan we vervolgens de samenstelling (soorten en volgorde van de Legoblokjes) nagaan. Dergelijke design-enzybiotica zijn op maat van de resistente bacterie.
Hier zie je hoe de waterdruppels langs de detector gestuurd worden. De druppels met een werkend design-enzybioticum en kapot geknipte bacteriën zullen naar boven gestuurd worden. De andere druppels worden niet verder onderzocht:
De aanmaak en sturing van deze druppeltjes gebeurt met chips. Deze chips zijn te vergelijken met elektronische chips in je gsm of computer, maar ze sturen specifiek waterdruppels aan i.p.v. elektrische pulsen. Doordat de druppeltjes zo klein zijn, kunnen we meer dan 2000 druppeltjes per seconde aanmaken. Deze techniek is veel goedkoper dan de klassieke testprocedures omdat minder plaats en reactievloeistof nodig is. Tijdens mijn doctoraat is het al gelukt om 15.000 nieuwe enzybiotica in één keer te testen.
Dankzij mini-waterdruppeltjes kunnen we meer dan 2000 enzybiotica-varianten testen per seconde
Zijn design-enzybiotica de oplossing voor resistente bacteriën?
Enzybiotica hebben enkele belangrijke voordelen ten opzichte van traditionele antibiotica. Ten eerste werken ze erg specifiek. Ze kunnen met de precisie van een sluipschutter enkel de ongewenste bacteriën uitschakelen terwijl een traditionele antibioticumkuur het effect heeft van een atoombom op je microbioom. Ten tweede zorgen enzybiotica voor een snelle dood van de bacterie. Het intact laten van het microbioom en de snelle werking van de enzybiotica zorgen ervoor dat resistente ziekmakende bacteriën moeilijker zullen zegevieren. Met de combinatie van de mini-druppels en de Legoblokken krijgen we heel wat inzicht in de opbouw van de design-enzybiotica, wat in de toekomst zal leiden tot het ontwerpen en testen van nog betere enzybiotica.
Op dit moment ondergaan verschillende enzybiotica klinische proeven. Deze proeven bestaan uit verschillende fasen waarin ze zowel de effectiviteit van het geneesmiddel testen als de veiligheid voor de patiënt. Een enzybioticum van een Amerikaans bedrijf zit momenteel in de laatste fase en de resultaten zijn alvast hoopgevend. Hopelijk wordt dit enzybioticum het startpunt voor de eerste nieuwe antibioticaklasse in bijna 40 jaar. Wij werken alvast voort aan technieken die bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe, op maat gemaakte enzybiotica die voor iedereen toegankelijk zijn.
Hans Gerstmans is genomineerd voor de Vlaamse PhD Cup. Ontdek meer over zijn onderzoek op www.phdcup.be.
Beeld: Wikipedia Commons.
