Aandoeningen genezen door de uitwerpselen van een gezonde donor naar de darmen van een zieke ontvanger te transplanteren. De techniek lijkt te vanzelfsprekend om te werken. Maar in steeds meer gevallen boeken onderzoekers goede resultaten.
In de zomer van 2018 viel een bericht in mijn mailbox. ‘Eerste stoelgangbank in België zoekt donoren’. Diensthoofd Medische Microbiologie Bruno Verhasselt had in mei het initiatief genomen om in het UZ Gent de Stoelgangbank op te richten, de eerste en tot nader order enige in België.
Het achterliggende idee was simpel. In onze darmen huizen meer dan duizend verschillende bacteriesoorten. Ze spelen een belangrijke rol bij tal van lichaamsfuncties en zijn essentieel voor onze gezondheid. ‘Zolang de bacteriën evenwichtig verdeeld zijn, is er niets aan de hand. Maar raakt het evenwicht verstoord, bijvoorbeeld door antibiotica, dan kan dat gezondheidsproblemen veroorzaken’, vertelt Verhasselt.
‘Uit steeds meer onderzoeken bleek dat de evenwichtige darmflora overbrengen van een gezonde persoon naar een zieke patiënt het verloren evenwicht kon herstellen. Dat kan door een stoelgangtransplantatie, waarvoor een stoelgangbank de ideale opslagplaats is.’
Bijna twee jaar later is het volle coronacrisis wanneer ik skype met Hannelore Hamerlinck. Ze werkt als biomedisch onderzoeker in het Laboratorium voor Medische Microbiologie en toont me op afstand een gigantische vrieskast met tientallen kleine schuifjes. De lades zijn volgestouwd met bruine vloeistoffen in polypropyleen proefbuisjes. Het is de opgeschoonde darminhoud van een dertigtal kerngezonde donoren die de voorbije twee jaar zijn geronseld.
Fatale afloop
Eerst moeten we nog even terug naar het begin. Naar een periode voor de stoelgangbank, en voor ik een bericht in mijn mailbox kreeg. Toen al experimenteerde maag-darmspecialist Danny De Looze met stoelgangtransplantaties bij patiënten die in het ziekenhuis lagen met persistente Clostridium difficile-infecties. De bacterie veroorzaakt hardnekkige diarree en kan in ernstige gevallen fataal zijn.
Standaard wordt Clostridium met antibiotica bestreden. Maar artsen krijgen zo’n infectie niet altijd onder controle. Antibiotica kunnen het probleem zelfs verergeren. Uit de literatuur bleek dat ruim 90 procent van de patiënten herstelt door een stoelgangtransplantatie. De microben van gezonde donoren nemen de plaats in van de ziekmakende bacteriën, en nauwelijks iemand heeft last van vervelende bijwerkingen.
Bij die eerste transplantaties ging De Looze aan de slag met verse stoelgang van familieleden en vrienden van de patiënt. Maar dat gaf een aantal praktische en veiligheidsproblemen. Eerst moest hij zoeken naar iemand die geen ongewenste gasten in zijn darmen huisvestte, wat veel tijd in beslag nam en daardoor soms achterhaald was op het moment van donatie.
‘Gezonde personen kunnen een bacterie dragen zonder daar last van te hebben. Maar geef ze aan een verzwakte patiënt en het kan fataal aflopen’
Had hij een match gevonden, dan moest een stoelgangtransplantatie soms worden uitgesteld omdat de donor op het moment suprême onvoldoende materiaal kon produceren. En doordat de verse monsters maar zes uur bruikbaar bleven, konden ze niet worden getest op schadelijke micro-organismen.
Dat had goed fout kunnen lopen, bleek eind vorig jaar. In het Massachusetts General Hospital kreeg een 73-jarige patiënt met een zeldzame bloedkanker een fecale transplantatie in het kader van een experimentele studie. De man slikte ook geneesmiddelen om zijn immuunsysteem te onderdrukken voor een beenmergtransplantatie. Een week na de stoelgangtransplantatie kreeg hij een ernstige infectie en werd hij behandeld met antibiotica. In de gedoneerde stoelgang zaten Escherichia coli-bacteriën die resistent waren tegen de gebruikte antibiotica. De man haalde het niet.
‘Gezonde personen kunnen drager zijn van de bacterie zonder dat ze daar enige last van ondervinden’, weet Hamerlinck. ‘Maar geef je ze aan een verzwakte patiënt, dan kan dat wel degelijk fataal aflopen.’
Strenge selectie
Om dergelijke rampen te voorkomen, was een bank aangewezen waarvan elke donor streng werd gescreend, elk monster volgens de hoogste kwaliteitseisen werd geanalyseerd en verwerkt, en het hele proces volledig traceerbaar was van donor tot ontvanger.
Inmiddels zijn we aangekomen in 2018, en de mail die ik ontving. Na die wervingscampagne meldden zich 260 vrijwilligers, mezelf incluis. Alle deelnemers kregen een uitgebreide vragenlijst toegestuurd. Die moest helpen voorkomen dat een patiënt van de ene ziekte zou genezen, maar een andere zou oplopen. De lijst peilde volledig anoniem naar het seksueel gedrag van de kandidaat-donoren, hun mogelijk gebruik van drugs, alcohol en medicijnen, of ze tattoos of piercings hadden, of ze de afgelopen maanden hadden doorgebracht in gebieden waar diarree voorkomt, en of ze ooit gevaarlijke ziektes of besmettingen hadden doorgemaakt.
Ook mochten donoren niet in een ziekenhuis werken, omdat het risico te groot was dat ze daar aan schadelijke microben werden blootgesteld. Verder moesten ze een regelmatige, normale stoelgang hebben en in de buurt van het UZ Gent wonen of werken, om hun monsters binnen het uur te kunnen binnenbrengen. Dat is nodig omdat sommige essentiële bacteriën anaeroob zijn en beginnen af te sterven zodra ze blootgesteld worden aan zuurstof.
‘We blijven in contact met de donoren. Verandert er iets aan hun gezondheid, dan moeten ze dat onmiddellijk melden’
Slechts 44 van de kandidaten konden op alle vragen negatief antwoorden en mochten een ronde verder. Ik was een van de afvallers, wellicht omdat ik die zomer mijn vakantie had doorgebracht in Marokko. Van de overblijvers werd een bloedmonster afgenomen waarin naar schadelijke micro-organismen werd gezocht.
Pas daarna mochten ze een eerste stoelgangstaaltje afleveren, dat ook nog eens grondig werd geanalyseerd op ziekmakende bacteriën, virussen en parasieten. ‘Op dat punt zijn nog eens tien kandidaat-donoren afgevallen, onder wie vier voor de E. coli-bacteriën die in de Verenigde Staten voor opschudding hadden gezorgd’, zegt Hamerlinck.
Uiteindelijk bleven er dertig donoren over die stoelgang mochten afstaan. Een afsluitend bloedmonster verzekerde de onderzoekers dat ze geen infecties in het eerste staaltje over het hoofd hadden gezien, bijvoorbeeld omdat ze dan nog niet opspoorbaar waren. ‘We blijven met de donoren contact houden’, vertelt Hamerlinck. ‘Verandert er iets aan hun gezondheid, dan verwachten we dat ze dat onmiddellijk doorgeven. Krijgen ze bijvoorbeeld kanker, dan is dat uiteraard iets dat wij graag willen weten.’
Iedereen anders
De uitwerpselen worden onmiddellijk vermengd met fysiologisch water, gefilterd en gemixt. Daarna wordt de suspensie vermengd met een cryoprotectant, een stof die voorkomt dat er zich bij het invriezen ijskristallen vormen. De verwerkte stoelgang blijft bij -80°C in tubes opgeslagen, tot de onderzoekers ze ontdooien, optrekken in spuiten van 50 milliliter en bij de patiënt inbrengen.
In het UZ Gent kan dat op twee manieren. De eerste is via een sonde, die langs de neus, slokdarm en maag tot in de dunne darm wordt gebracht. De tweede is via een endoscopie, waarbij een lange soepele buis langs de anus en de dikke darm tot in de dunne darm wordt gebracht. Omdat de beide methodes niet aangenaam zijn voor de patiënt, hopen de onderzoekers de darmflora ooit te verwerken in zuurbestendige capsules die patiënten gewoon kunnen doorslikken zonder dat ze worden afgebroken in de maag.
‘Wellicht heeft elke donor en ontvanger een uniek darmfloraprofiel’
Om de samenstelling van de suspensie perfect te kunnen afstellen op wat de ontvanger nodig heeft, voeren de wetenschappers op dit moment vooral onderzoek naar donor-patiëntcompatibiliteit. ‘Van hardnekkige diarree door Clostridium difficile genezen vrijwel alle patiënten. Voor andere indicaties boeken onderzoekers vaak wisselende of tijdelijke successen’, zegt Hamerlinck. ‘Wij vermoeden dat dat komt doordat elke donor en elke ontvanger een uniek darmfloraprofiel heeft en we de donor beter moeten afstemmen op de patiënt. Dat unieke profiel wordt onder meer bepaald door de diversiteitsgraad van de aanwezige micro-organismen. Wij willen uitzoeken welke soorten belangrijk zijn voor welke patiënten en hopen op die manier een unieke cocktail samen te stellen van substanties die een specifieke patiënt nodig heeft.’
Hamerlinck verwijst naar onderzoek dat het team eerder voerde naar het prikkelbaredarmsyndroom, een chronische darmstoornis waarbij de beweeglijkheid van het darmstelsel langdurig verstoord is. ‘In het eerste luik van de studie stelden we bij sommige patiënten een aanmerkelijke verbetering vast van typische symptomen als buikpijn, een opgezwollen buik en winderigheid. Maar dat was niet bij iedereen het geval.’
‘Het tweede luik was voor patiënten die geen of slechts een tijdelijk succes kenden in het eerste deel. Zij kregen een tweede transplantatie van een andere donor. De resultaten waren voorzichtig positief, al was er vaak maar een tijdelijk effect. Het gaat natuurlijk om een zeer complexe aandoening, maar we geloven dat onderzoek naar donor-patiëntcompatibiliteit een meerwaarde kan betekenen voor deze patiënten.’
Superdonoren
Een andere reden waarom het bij de ene ziekte beter lukt dan bij de andere, ligt wellicht in de aard van de ziekte. ‘Het prikkelbaredarmsyndroom is een aandoening waarbij ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen. Ik denk dan aan wat patiënten eten, of ze fysiek actief zijn, of ze roken enzovoort’, zegt Hamerlinck. ‘Dat is wellicht ook de reden waarom stoelgangtransplantaties om obesitas te behandelen voorlopig weinig succes kennen. Transplanteren we gezonde microben naar patiënten die een ongezonde levensstijl aanhouden, dan kunnen die in hun darmen niet overleven en kent een transplantatie hooguit een tijdelijk effect.’
Bij sommige onderzoeken is gebleken dat de stoelgang van bepaalde donoren opvallend beter werkt dan die van andere. Ze worden superdonoren genoemd. Toch geeft Hamerlinck aan dat ze niet overtuigd is van de ‘one donor to cure them all’-theorie. ‘Het bestaan van superdonoren kon in ieder geval nog niet worden bevestigd door empirisch onderzoek’, vertelt ze. ‘De cases kunnen ons wel veel bijleren over welke factoren bijdragen tot een geslaagde stoelgangtransplantatie, zoals de samenstelling van hun microbiota, hun immuunrespons, dieet, blootstelling aan stoffen in de omgeving enzoverder.’
In het UZ Gent worden nu patiënten met de ziekte van Parkinson gerekruteerd omdat er aanwijzingen zijn dat darmbacteriën een invloed hebben op de werking van de hersenen en een stoelgangtransplantatie de ziekte kan afremmen. Ook staat een studie in de steigers met patiënten bij wie gramnegatieve multiresistente organismen in de darmen zitten.
‘Op Amerikaanse websites circuleren filmpjes over hoe je een transplantatie zelf kan uitvoeren. Heel riskant’
Deze patiënten moeten in het ziekenhuis in isolatie blijven omdat ze een bron zijn voor overdracht van deze bacteriën naar andere patiënten. Antibiotica zijn bij hen niet meer werkzaam en ze lopen een groot risico op moeilijk behandelbare infecties. Er zijn aanwijzingen dat een transplantatie hen vervroegd uit die isolatie kan halen.
In het buitenland lopen trials rond het bestrijden van onder andere ziekenhuisbacteriën, diabetes, hiv, obesitas en levercirrose. De pogingen om met een stoelgangtransplantatie de ziektes af te remmen zijn wisselend en vaak tijdelijk, maar dat kan soms voldoende zijn. Bij levercirrose bijvoorbeeld, de aandoening waarbij littekenweefsel een levertransplantatie noodzakelijk maakt, kan een tijdelijk effect helpen om de lange wachttijd op een donorlever te overbruggen.
Menselijk materiaal?
Hamerlinck krijgt geregeld mails van patiënten die klachten hebben waarvan ze vermoeden dat ze met een stoelgangtransplantatie kunnen worden verholpen. Maar die moet ze telkens weer teleurstellen. ‘Patiënten behandelen met een stoelgangtransplantatie kan in België voorlopig uitsluitend voor resistente Clostridium difficile-infecties. Voor andere aandoeningen mag het enkel in het kader van onderzoek. En dan nog alleen wanneer we verwachten dat het tot diagnostische of therapeutische toepassingen kan leiden. Er moet dan al net een studie lopen waarin ze passen.’
Dat heeft vooral met de wetgeving rond transplantaties te maken. ‘In Europese landen is er geen consensus over stoelgangtransplantaties. Sommige landen willen ze beschouwen als een geneesmiddel of farmaceutisch product. Maar dan moet dat gestandaardiseerd worden en dat is heel moeilijk in het geval van uitwerpselen. Wij hopen dat ze in België gecatalogiseerd worden als menselijk lichamelijk materiaal, omdat dan dezelfde richtlijnen gelden als voor andere transplantaties. Dat zou ons toelaten geïndividualiseerde behandelingen uit te voeren.’
‘Voorlopig wordt stoelgang niet aanvaard als menselijk lichamelijk materiaal. De actieve substantie zijn niet de menselijke cellen.’ Hamerlinck hoopt dat de wetgeving snel wordt aangepast om DIY-toestanden te vermijden. ‘Op Amerikaanse websites circuleren filmpjes over hoe je zo’n transplantatie zelf kan uitvoeren met stoelgang van vrienden of familie’, vertelt ze. ‘Het spreekt voor zich dat daar ernstige risico’s aan verbonden zijn.’
De voordelen van een stoelgangbank zijn evident: de monsters zijn veilig, snel beschikbaar en elke donor kan anoniem meerdere patiënten helpen. Het nadeel is dat ook ingevroren stalen een beperkte houdbaarheid hebben. ‘De monsters die nu in de vrieskast zitten, moeten binnenkort vervangen worden. Ze blijven maximaal twee jaar bruikbaar’, zegt Hamerlinck.
‘We bewaren wel kleine stukjes voor een periode van twintig jaar. Dat is wettelijk verplicht bij klinische studies, en het geeft ons de mogelijkheid om de stalen over enkele jaren te testen op nieuwe of andere ziektes en microbiota. En wanneer er iets misgaat, zoals die keer in de Verenigde Staten, laten de stukjes ons toe om zaken te controles uit te voeren.’
De onderzoekers zijn opnieuw op zoek naar donoren, om de huidige monsters te vervangen. ‘We waren van plan om eerder dit jaar een nieuwe campagne op te starten, maar door de maatregelen rond covid-19 mochten we voorlopig niemand naar het ziekenhuis laten komen. De online vragenlijst invullen kon uiteraard wel al.’
Het liefst willen de onderzoekers een continue aanvoer van donaties. ‘We hopen dat de donoren die we tot nu toe hebben elk jaar terugkomen’, zegt Hamerlinck. ‘We willen ook nieuwe kandidaten aantrekken.’ Ik probeerde het zelf een tweede keer, maar werd alweer afgewezen, nu omwille van medicatie die ik sinds kort moet slikken. Kerngezonde geïnteresseerden kunnen terecht op de website van het UZ Gent.
Meer info via www.uzgent.be/gsb
