Over het hoe en waarom van endometriose tast de wetenschap nog in het duister. De ontdekking van een gen gelinkt aan endometriose maakt daar wellicht een einde aan en opent de weg naar betere behandelingen.
Wereldwijd lijdt ongeveer één op de tien vrouwen aan endometriose, een chronische en uiterst pijnlijke aandoening, die tot onvruchtbaarheid kan leiden. Endometriose is de groei van weefsel dat op het baarmoederslijmvlies (endometrium) lijkt in de buikholte, op de eierstokken of eileiders. Omdat dit weefsel even sterk reageert op de hormonale signalen van de menstruatiecyclus als het baarmoederslijmvlies zelf, kan dit hevige onderbuikpijn veroorzaken.
Over het hoe en waarom van endometriose tast de wetenschap nog in het duister. Voorlopig is er ook geen remedie voor de ziekte. De enige behandelingen zijn pijnstillers, een operatie of hormonale anticonceptie. Maar dat werkt lang niet bij alle vrouwen even goed.
Toch is er nu wellicht een belangrijke stap gezet in de zoektocht naar een mogelijk nieuwe behandeling. In een grote studie, een samenwerking tussen verschillende onderzoeksinstituten, hebben wij onlangs ontdekt dat er bij vrouwen met endometriose vaker DNA-varianten voorkomen in het gen dat het eiwit neuropeptide S receptor 1 (NPSR1) produceert. NPSR1 speelt een rol bij het doorgeven van informatie via de zenuwen en bij ontstekingen.
Genenpakket
Ons team aan de Oxford University probeert al tientallen jaren te ontrafelen welke genen endometriose veroorzaken. We zijn daarmee gestart toen we vaststelden dat de ziekte soms in bepaalde families voorkomt, en dat tot vijftig procent van het risico op endometriose genetisch bepaald is. Het was allesbehalve evident om uit te zoeken welke genen nu precies de aandoening veroorzaken. Endometriose is immers complex en wordt door heel wat factoren beïnvloed, zoals iemands specifieke genetische aanleg, omgeving en de wisselwerking tussen die twee.
Om na te gaan waar de verschillen in het genenpakket van patiënten met endometriose nu juist zitten, hebben we het volledige genoom geanalyseerd van zowel vrouwen met endometriose en een familiegeschiedenis van de aandoening, als van vrouwen met deze klacht maar zonder gekende familiale aanleg. Dit DNA hebben we vergeleken met het DNA van vrouwen zonder endometriose. In het totaal hebben we het genoom geanalyseerd van 32 families met minstens drie vrouwen met endometriose en van 105 vrouwen zonder endometriose. Daarnaast hebben we nog andere genetische datasets geconsulteerd van meer dan 3000 vrouwen met endometriose en een controlegroep van 2300 personen.
Dankzij de analyse van de families konden we de oorzaak eerst herleiden tot een gebied van ongeveer honderd genen op chromosoom 7. Na verdere en meer gedetailleerde DNA-sequencing vonden we uiteindelijk dat de grootste boosdoener het NPSR1-gen was: dit bleek significant meer schadelijke varianten te bezitten bij vrouwen met endometriose dan andere genen in hetzelfde chromosoom 7-gebied. Bij vrouwen zonder endometriose troffen we juist vaker het normale NPSR1-gen aan.
Om die bevinding verder te bevestigen, bekeken onze medewerkers aan de University of Wisconsin-Madison en het Baylor College of Medicine (Houston) de DNA-varianten in een kolonie resusapen. Deze dieren menstrueren op een gelijkaardige manier als mensen en kunnen ook endometriose krijgen. We konden inderdaad vaststellen dat er bij resusapen met endometriose vaker veranderingen in het relevante chromosoomgebied (het equivalent van het menselijke chromosoom 7 dus) opdoken.
Nu we dit verband hadden bevestigd, konden we overgaan naar de volgende stap in ons onderzoek: testen of het onderdrukken van de NPSR1-activiteit een effect had op de ontstekingsreactie die gepaard gaat met endometriose. Om dat na te gaan, testten we dit eerst op cellen, daarna op muizen. Samen met onze medewerkers van de Duitse farmaceutische groep Bayer ontdekte ons team dan het volgende: wanneer we de activiteit van NPSR1 in immuuncellen volledig onderdrukken, reageren deze cellen minder sterk en produceren ze minder eiwitten die normaal de ontsteking aandrijven. Ook de muizen vertoonden minder ontstekingsreacties en hadden minder pijn dan zonder behandeling.
Echter, het geneesmiddel dat we voor deze experimenten gebruikten is een zogenaamde 'tool compound', een chemische stof die enkel werd goedgekeurd voor gebruik op cellen en in dierproeven. Het middel mag dus niet aan mensen toegediend worden. In een volgende stap zal het er dus op aankomen een stof te vinden die wél geschikt is voor mensen en die de NPSR1-activiteit op een gelijkaardige manier blokkeert. Dan pas kunnen we onderzoeken of dit ook endometrioseklachten vermindert.
Naar een beter begrip van NPSR1
Bovendien zijn er nog een heleboel zaken die we niet begrijpen, zoals het exacte verband tussen NPSR1 en endometriose. Wat gebeurt er nu precies dat tot zo'n ontsteking en pijn leidt? Het is ook belangrijk om te achterhalen hoe DNA-varianten van NPSR1 de werking van dit eiwit beïnvloeden, en in welke weefsels zij dat doen.
Opmerkelijk: NPSR1 speelt ook een rol bij ontstekingen die optreden bij andere gezondheidsproblemen, zoals astma en prikkelbaredarmsyndroom. Verder is het eiwit al teruggevonden in bepaalde hersengebieden, waar het inwerkt op angst en gedrag. Dat zou weleens kunnen betekenen dat NPSR1 mogelijk een rol speelt bij de pijnperceptie of de ongerustheid die vaak met endometriose gepaard gaat.
Chronisch lijden en blootstelling aan pijn kunnen ook de architectuur van het brein veranderen: netwerken van hersencellen en zenuwen gaan anders reageren, en maken na verloop van tijd zelfs wijzigingen door. Het is ook mogelijk dat het verband tussen NPSR1 en endometriose zich niet alleen manifesteert in ontsteking en buikpijn, maar dat het ook tot uiting komt in de hersenen. Ook dat aspect van NSPR1 moet verder onderzocht worden.
Hoe dan ook heeft ons onderzoek aangetoond dat het uitschakelen van deze receptor pijn en ontstekingen vermindert in muismodellen van ontsteking en endometriose. Misschien leidt dat in de toekomst wel tot de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen NPSR1, die dan endometrioseklachten kunnen verbeteren zonder de menstruatiecyclus stil te leggen. Miljoenen vrouwen zouden dan van deze hevige onderbuikpijn verlost raken.
