Gezond oud dankzij onderzoek… in een worm?

Dankzij moderne geneeskunde en levensstandaarden zit de kans er goed in dat je tegenwoordig een lang leven te wachten staat. Je vindt dat misschien wel fijn om te horen, en kijkt al uit naar een verlengd pensioen. Maar voor je fantasie op hol slaat, is er nog een belangrijke vraag – zijn die “extra” jaren die we gewonnen hebben ook wel gezonde jaren? 

Voor veel mensen is dat spijtig genoeg niet het geval. In plaats van tot rust te kunnen komen in een buitenverblijfje aan de Costa del Sol, worstelen ze met allerlei kwaaltjes en ziektes. Om dat aan te pakken hebben we een beter begrip nodig van ‘waarom?’ en ‘hoe?’ we juist verouderen – die diepere inzichten zullen nodig zijn om ervoor te zorgen dat we in de toekomst niet alleen jaren blijven toevoegen aan het leven, maar ook leven aan die jaren.

Met die insteek begon ik aan mijn doctoraat, namelijk het uitpluizen van het tot op heden nog redelijk raadselachtig verouderingsproces. Maar hoe begin je aan zoiets? Een labomuis leeft gemiddeld zo’n twee-en-een-half jaar, dus een doctoraatstraject is minder dan twee muizenlevens lang. Ik wilde liever dat het wat sneller vooruit zou gaan, en verkoos daarom de hulp van een oude bekende uit mijn masterthesis: het microscopisch wormpje Caenorhabditis elegans. Dat leeft gemiddeld maar een tweetal weken – dan mag er weleens een experiment (of tien) tegen de verwachtingen indruisen.

Dan is er natuurlijk nog de olifant in de kamer: wat kan een minuscule worm ons in ‘s hemelsnaam leren over veroudering in mensen? Wel, meer dan je zou denken. We zien er misschien anders uit, maar in Nietzsche’s (weliswaar uit de context gehaalde) woorden: “Je bent geëvolueerd van worm tot mens, maar veel in jou is nog steeds worm”. Ondanks onze verschillen delen we veel gelijkenissen met wormen, van moleculaire processen tot complexe gedragingen. Daarom staat C. elegans al een halve eeuw centraal in het verouderingsonderzoek, en veel van de zaken die daarbij ontdekt zijn, bleken achteraf ook in muizen, apen én mensen relevant te zijn.

Dankzij het uitgebreid onderzoek van de voorbije decennia, zijn heel wat biologische processen die bijdragen tot levensduur­verlenging reeds in detail bestudeerd. Toch missen we er nog minstens één – een mechanisme dat ervoor kan zorgen dat wormen meer dan dúbbel zo oud worden! 

Die levensverdubbeling komt er dankzij een specifiek dieet, “axenische diëtaire restrictie” of ADR, waarbij de wormen eten van een calorierijke voedingsbron vrij van andere levensvormen, ter vervanging van hun standaarddieet van bacteriën (axenisch betekent letterlijk “vrij van andere organismen”). Het boeiende aan ADR? Die verdubbeling is niet afhankelijk van alle gebruikelijke processen die kunnen leiden tot een lang leven. Er ontbreekt dus nog een groot puzzelstuk uit de verouderings­puzzel. Met de intentie om dat stuk te vinden begon ik aan mijn doctoraat.

Als aangrijpingspunt was er de observatie van mijn copromotor Prof. Bart Braeckman (UGent) dat één specifiek gen, cup-4 genaamd, belangrijk bleek te zijn voor het levensduurverlengend effect van ADR. Als je het stukje DNA dat codeert voor cup-4 weghaalt en wormen een axenisch dieet voedt, dan verliezen ze – samen met dat cup-4 DNA – ook hun verdubbelde levensverwachting. Ik bevestigde die waarneming eerst onafhankelijk, en toonde daarna ook aan in welk deel van het lichaam dat gen juist een rol speelt. Dat bleek in de coelomocyten te zijn, zes cellen die de lichaamsvloeistoffen van de worm proper houden door afval op te nemen en te verwerken. cup-4 is in die cellen van belang voor het opnemen van materiaal – is er geen cup-4, dan is er ook geen recyclage door de coelomocyten. En wormen zonder coelomocyten, die konden net als wormen zonder cup-4 niet genieten van de levensverlengende voordelen van ADR.

Als volgende stap vroeg ik me af wat er juist in die coelomocyten allemaal gebeurt onder ADR. Daarvoor werkte ik aan een techniek om specifiek de coelomocyten uit een worm te kunnen sorteren. Na vele maanden coelomocyten verzamelen in verschillende omstandigheden – bijvoorbeeld van wormen met een normaal dieet en met een axenisch dieet – had ik er voldoende om hun inhoud te laten ontcijferen. Daarbij keek ik specifiek naar het RNA, de stap tussen DNA en eiwitten, wat gewoonlijk een beeld geeft van waar een cel allemaal mee bezig is.

Conclusie? De coelomocyten doen gewoon hun ding, met weinig verschil in RNA-niveaus tussen wormen met of zonder ADR. Een teleurstellend resultaat, want ik had gehoopt specifieke stukjes RNA te vinden die veel hoger of lager aanwezig zouden zijn bij ADR, om daar dan verder onderzoek naar te doen. Maar mijn resultaat gebood mij om me op iets anders toe te spitsen: niet de inhoud, maar de functie van de cellen. De coelomocyten worden vaak beschouwd als een soort immuuncellen, dus besloot ik de rol van immuniteit in ADR te bestuderen.

In C. elegans staan er drie signaalwegen centraal in het afweersysteem, die ook in mensen een belangrijke functie hebben. Ik bestudeerde dus wormen die telkens een cruciale component van één van die drie signaalwegen ontbraken. In twee gevallen zag ik nog steeds een verdubbeling in levensduur onder ADR, maar de derde mutant – een worm die het immuungen pmk-1 miste – vertoonde geen verdubbeling meer! Eureka, een nieuw gen dat van belang is voor ADR. Dat dacht ik toen toch…

Maar het is zelden zo eenvoudig in de wetenschap. Verdere experimenten wezen uit dat die wormen die pmk-1 missen, ook dragers zijn van een mysterieuze andere mutatie, en dat die verantwoordelijk is voor het effect, niet pmk-1. Mijn bevindingen geven dus werk aan andere wetenschappers: uitpluizen welk van de zo’n 20 000 genen die C. elegans bezit, in deze dieren gemuteerd is. In goede traditie van het ADR-onderzoek tot nu toe, vond ik tijdens mijn doctoraat dus vooral een heleboel puzzelstukken die niet passen in de ADR-puzzel – zo droeg ik mijn steentje bij aan de voortgang in dit veld, waarbij veel wetenschappers verder bouwen aan het ontrafelen van dit grote mysterie.

Even terug naar the big picture. Het is voor alle duidelijkheid niet de bedoeling om mensen op termijn een axenisch dieet aan te bevelen. Niet alleen voelt u er ongetwijfeld niet veel voor om koffiekoeken en spaghetti te vervangen door een poedertje van gistextract en eiwitten, het is bovendien onmogelijk (en dodelijk) om bij een mens alle levensvormen uit het verteringsstelsel te verwijderen (want dat is wat axenisch inhoudt: weg met uw microbioom!). 

De bedoeling is wél om uit te zoeken welke genen en processen juist verantwoordelijk zijn voor het positief effect, en dan medicatie te ontwikkelen die hierop kan inwerken om het effect na te bootsen. Ook belangrijk: aangezien het bevorderen van gezond menselijk verouderen het einddoel is, moeten we eerst beter begrijpen of die extra levensweken van de ADR-wormen ook kwaliteitsvol zijn. Bij veel vormen van diëtaire restrictie lijkt dat wel zo, dus het ziet er hoopvol uit, maar meer onderzoek is nodig om dit ook voor ADR uit te wijzen.

Mijn doctoraatsonderzoek heeft ons een stapje vooruitgeholpen, tot een beter begrip van het verouderingsproces in de worm. Dankzij onze verrassende gelijkenissen met die worm, kunnen we zo ook meer inzicht krijgen in waarom ons eigen lichaam aftakelt bij het verouderen. Eenmaal we grondig begrijpen hoe dat juist ineen zit, ben ik ervan overtuigd dat vindingrijke wetenschappers op ingenieuze wijze die negatieve gevolgen zullen weten te verminderen. En zo zal je misschien toch nog kunnen genieten van je verlengd pensioen in het zonnetje aan de Costa del Sol.