Kinderen krijgen geneesmiddelen die enkel op volwassenen zijn getest. Ze riskeren daardoor bijwerkingen of een minder effectieve behandeling. Wetenschappers pleiten voor gericht medicijnonderzoek. ‘Niet met kinderen experimenteren, maakt van de behandeling het experiment.’
Kleine gestreepte mutsjes priemen van onder de dekentjes. Verpleegsters spreken met gedempte stem. Piepjes van hartslag- en ademhalingsmonitors overheersen. Sporadisch weerklinkt zacht gehuil uit een van de couveuses. Hier, op de afdeling Neonatologie, liggen enkele van de meest kwetsbare patiënten in het Gentse Universitaire Ziekenhuis. Sommige baby’tjes herstellen van een hart- of buikoperatie. Andere zijn te vroeg geboren of hebben moeite met ademen. Ze hebben een ding gemeen: vrijwel allemaal krijgen ze geneesmiddelen die onvoldoende bij kinderen bestudeerd zijn.
Pieter De Cock leidt mij rond. Als apotheker adviseert hij artsen in het ziekenhuis over de dosering van geneesmiddelen. ‘Als het om kinderen gaat, is dat advies vaak op erg weinig wetenschappelijk onderzoek gebaseerd’, zegt De Cock. Daarin willen wetenschappers verandering brengen. De Cock is een van de onderzoekers die beter proberen te begrijpen wat er met geneesmiddelen in het lichaam van een kind gebeurt. Dat doen ze in het kader van het interuniversitaire SafePedrug-project. Het doel: betere kindergeneeskunde.
(lees verder onder de afbeelding. Zie je geen afbeelding of tekst? Dan liep er iets fout. Stuur een mail naar kim.verhaeghe@cascade.be)
‘Over veel medicijnen die kinderen krijgen, ontbreekt cruciale informatie’, zegt kinderarts en bezieler van het initiatief Johan Vande Walle (UZ Gent). ‘Geneesmiddelen op kinderen testen, ligt gevoelig. Kinderen zijn geen proefkonijnen, vinden we. Maar door niet op hen te testen, worden net veel meer kinderen blootgesteld aan slecht onderzochte medicijnen.’
Therapeutische wezen
Als een farmaceutisch bedrijf een geneesmiddel op de markt brengt, doet het dat voor een specifieke ziekte, in een welbepaalde dosis, en voor een duidelijk omschreven patiëntengroep. Die groep bestaat doorgaans uit volwassenen. Klinische studies moeten de veiligheid en effectiviteit van het medicijn aantonen. De doorsnee proefpersoon is een gezonde jonge man.
Kinderen bleven lange tijd buiten beeld. Ze vormen een te kleine afzetmarkt, en onderzoek met kinderen is veel complexer en delicater. Na onfrisse praktijken tijdens de Tweede Wereldoorlog werd veel belang gehecht aan de vrijwillige toestemming van proefpersonen, ‘informed consent’ in het jargon. Door de problemen met de pijnstiller thalidomide, die in de jaren 1960 ernstige misvormingen veroorzaakte bij de zogenoemde softenonbaby’s, zat de schrik om nieuwe medicijnen op (zwangere) vrouwen en kinderen te testen er bovendien goed in.
Al in de jaren 1960 noemde de Britse arts Harry Shirkey kinderen ‘therapeutische wezen’. In de kindergeneeskunde komt ‘off-label’- of niet-geregistreerd gebruik van medicijnen bijgevolg vaak voor. Dat is het geval wanneer een geneesmiddel wordt gebruikt bij een andere leeftijdsgroep, voor een andere ziekte of in een andere dosis dan vermeld in de bijsluiter.
‘Dat betekent niet dat we helemaal niets weten’, verzekert De Cock. ‘We baseren ons op de jarenlange ervaring in de praktijk. Soms zijn er klinische studies uitgevoerd, maar veel minder uitgebreid dan is vereist voor markttoelating. Of de bijsluiter wordt na die studies niet aangepast.’
‘Op een afdeling Neonatologie krijgt elk patiëntje minstens één middel dat niet formeel toegelaten is’
Ongeveer de helft van het geneesmiddelengebruik bij kinderen is ongeregistreerd. Op de afdelingen Intensive care en Neonatologie is dat aandeel nog veel hoger, tot 90 procent. Dat geldt onder meer voor antibiotica, pijnstillers, en bloeddruk- en ademhalingsondersteunende middelen. ‘Op een afdeling Neonatologie krijgt elk patiëntje minstens één middel dat niet formeel toegelaten is’, zegt kinderarts en klinisch farmacoloog Karel Allegaert (UZ Leuven en Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam). Studies met kinderen zijn op zich al zeldzaam, en dat geldt nog meer voor onderzoek met pasgeborenen of ernstig zieke kinderen. Gebeurt het toch, dan kan je het aantal deelnemertjes vaak letterlijk op een hand tellen. Allegaert: ‘Pasgeborenen en kinderen in kritieke toestand zijn de allerlaatste therapeutische wezen.’
Linker baanvak
Het geldt voor kinderen in het algemeen, en voor pasgeborenen nog meer: ze zitten anders in elkaar dan volwassenen (zie ‘Kinderen zijn geen kleine volwassenen’). ‘Wij werken op het linker baanvak van het leven’, zegt Allegaert. ‘Onze patiëntjes veranderen ongelooflijk snel. En die veranderingen hebben een invloed op het effect van geneesmiddelen. Dat betekent dat we de dosissen voortdurend moeten aanpassen.’
Doel van het SafePedrug-project is onder meer om de dosering van veelgebruikte geneesmiddelen bij kinderen te optimaliseren. Daarom moeten artsen meer inzicht krijgen in wat het kinderlichaam met een geneesmiddel doet, een reeks processen die samenvallen onder de noemer farmacokinetiek. Hoe het lichaam een medicijn opneemt, verwerkt en afbreekt, bepaalt de concentratie in het bloed, en zo het effect.
De maag van baby’s is minder zuur en wordt trager geleegd. Hun lichaam bevat meer water en minder vet. De activiteit van de lever neemt in de eerste levensweken snel toe, net als die van de nieren. Het speelt allemaal een rol bij de reactie op geneesmiddelen. Het is zaak die zo goed mogelijk te begrijpen, en daarvoor kinderen zo weinig mogelijk last te bezorgen.
Daarom bestuderen wetenschappers aan de Gentse faculteit Diergeneeskunde in hoeverre biggen geschikt zijn als surrogaatkinderen. De opbouw en werking van sommige varkensorganen lijken sterk op die van ons. De wetenschappers onderzoeken of cruciale organen zoals de lever en de nieren zich in biggetjes op dezelfde manier ontwikkelen en gedragen. Is dat het geval, dan kunnen varkens kinderen vervangen in de vroegste fases van het onderzoek.
De eerste resultaten stemmen hoopvol. ‘Een bijkomend voordeel van varkens is dat hun ontwikkeling veel sneller verloopt’, zegt diergeneeskundig toxicoloog Siska Croubels. Dat laat toe de effecten van medicijnen op langere termijn te onderzoeken. Na vier weken heeft een varken er zijn peutertijd al opzitten. Op zes à zeven maand gaat het de pubertijd in. Croubels: ‘Bij varkens kan je op ongeveer een half jaar tijd bestuderen wat bij kinderen zo’n veertien jaar in beslag zou nemen.’
In een ander luik van het project ontwikkelen wetenschappers via celonderzoek computermodellen die de afbraak en effecten van geneesmiddelen in het kinderlichaam simuleren. Beide richtingen moeten toelaten om beter voorbereid aan studies met kinderen te beginnen. Door bijvoorbeeld al meteen met een goede dosis te starten, en die niet nog via trial-and-error te moeten bepalen. ‘Het ultieme doel is natuurlijk om alle reacties in het lichaam door de computer te laten simuleren, maar dat is heel complex en daardoor nog niet aan de orde’, zegt farmacoloog Jan Van Bocxlaer, die aan de computermodellen werkt. ‘Het zou mooi zijn als we enkel nog klinische studies nodig hebben om te bevestigen wat we denken al te weten.’
Aureool
Ze mogen dan noodzakelijk zijn, klinische studies met kinderen blijven een heikel punt, al helemaal als het om pasgeborenen of kinderen op de afdeling Intensive care gaat. Om te beginnen zijn er praktische belemmeringen. Hoe meet je het effect van een medicijn in een lichaam in volle verandering? Hoe bepaal je hoeveel pijn een baby’tje heeft? Onderzoek naar de beste manieren om dat soort vragen te beantwoorden, is in volle ontwikkeling.
Ook proefpersonen rekruteren, is lastiger. ‘Ouders verwachten dat wij in het universitair ziekenhuis alles weten’, zegt Allegaert. ‘Het is voor velen schrikken als we bekennen dat dat niet zo is, en toestemming vragen om hun kindje op te nemen in een studie. Je aureooltje van alwetende arts valt dan af.’
De regels voor klinische studies met kinderen zijn nog strenger dan bij proeven met volwassenen, zegt bio-ethicus Wim Pinxten (UHasselt). ‘Er wordt met een andere bril naar risico’s gekeken. De hinder voor de kinderen moet minimaal zijn. Is dat niet zo, dan moet daar een duidelijk potentieel therapeutisch voordeel tegenover staan. Ethische commissies zien daarop toe.'
Bij erg jonge kinderen is het aan de ouders om te beslissen of ze hun kind laten deelnemen. Oudere kinderen krijgen zelf ook inspraak. ‘Zij krijgen informatie over het onderzoek op kindermaat’, aldus Pinxten. Kinderen mogen geen vergoeding krijgen als ze deelnemen aan een studie, om te vermijden dat de beloning hen over de streep zou trekken. In de praktijk is het vaak de wens om de behandeling te verbeteren die de doorslag geeft. Die betere behandelingen zijn broodnodig. Pinxten: ‘Niet met kinderen experimenteren onder gecontroleerde omstandigheden, maakt van de behandeling het experiment.’
‘Door niet op kinderen te testen, stellen we ze bloot aan slecht onderzochte medicijnen’
De drempel om aan een studie deel te nemen, ligt voor de ene studie hoger dan voor de andere. Pieter De Cock onderzoekt wat er met enkele veelgebruikte antibiotica in het lichaam van kritiek zieke kinderen gebeurt. Daartoe wordt patiënten op geregelde tijdstippen bloed afgenomen. ‘Doordat de patiëntjes vaak al katheters in de aders hebben, levert dat geen extra ongemak op. Dankzij gevoelige analysetechnieken hebben we aan een erg kleine hoeveelheid bloed genoeg. En de kinderen zouden het antibioticum sowieso krijgen.’
De zaken liggen anders in een recent afgeronde studie met een nieuwe pijnstiller. De Cock: ‘We hebben ervaring met het middel bij volwassenen, maar minder bij pasgeborenen. De risico’s worden zoveel mogelijk beperkt, maar het blijft een studie, die afwijkt van de standaardbehandeling.’ Ook die is niet zonder risico, want wetenschappers vermoeden dat de standaard gebruikte morfine de hersenontwikkeling kan verstoren.
Voor dit soort studies is het lastiger om proefpersonen te vinden, mede door de moeilijke omstandigheden. ‘Na wat een heuglijke gebeurtenis zou moeten zijn, belandt je kindje met een beademingsbuisje in de longen op intensive care’, zegt De Cock. ‘Het is begrijpelijk dat je kindje dan ook nog eens aan zo’n studie laten deelnemen de al overrompelde ouders afschrikt.’
Het beste hopen
Wetenschappers kunnen onderzoeken wat ze willen, het is de farma-industrie die de kindermedicijnen op de markt moet brengen. Sinds 2007 verplicht het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) farmabedrijven om bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen ook studies bij kinderen te doen. In ruil voor de geleverde inspanning mag het bedrijf het patent op het middel zes maanden langer behouden. Sinds de invoering van die regel is het aandeel klinische studies met kinderen licht gestegen: van 9,3 procent in 2006 naar 11,5 procent in 2015. Het is een stap in de goede richting, maar er is nog ruimte voor verbetering.
Bedrijven voeren de studies met kinderen vaak pas op het einde van de patenttermijn uit. Begrijpelijk, omdat ze dan al meer informatie over het gebruik bij volwassenen ter beschikking hebben. Maar intussen gaat het ongeregistreerd gebruik door. En naarmate de vervaldag van het patent nadert, wordt de stimulans om het middel nog voor kinderen op de markt te brengen kleiner.
Dat er onderzoek bij kinderen wordt gedaan, impliceert niet dat de geneesmiddelen ook in een voor kinderen aangepaste vorm op de markt komen. Veel medicijnen zijn enkel in een voor kinderen ongeschikte vorm verkrijgbaar, bijvoorbeeld als veel te grote pillen. Een bedrijf dat een geneesmiddel in een kinderversie ontwikkelt, wordt daar in het huidige terugbetalingssysteem niet voor beloond.
Evenmin stimuleert de huidige regelgeving onderzoek naar medicijnen waarvan het patent al is vervallen. Terwijl die oude middelen vaak off-label worden gebruikt. Wie zo’n geneesmiddel toch nog specifiek voor kinderen op de markt brengt, kan daarvoor van het EMA een nieuw patent voor tien jaar krijgen. Dat is tot dusver slechts twee keer gebeurd.
Firma’s kunnen een vrijstelling van studies met kinderen krijgen als ze het EMA ervan kunnen overtuigen waarom die zinloos of te gevaarlijk zijn. Het gaat dan bijvoorbeeld om een middel tegen de ziekte van Alzheimer of prostaatkanker. De daarvoor aangevoerde redenen zijn niet altijd terecht, vindt klinisch farmacoloog Saskia de Wildt (Radboudumc), een van de voortrekkers van het Nederlandse PedMed-project, dat onderzoek bij kinderen wil stimuleren.
‘Een molecule die werkt tegen prostaatkanker, kan misschien nuttig zijn tegen een bepaalde kinderkanker. Nieuwe medicijnen worden te makkelijk weggezet als nutteloos voor kinderen.’ De Wildt ergert zich ook aan de terughoudendheid om geneesmiddelen bij pasgeborenen te laten onderzoeken. ‘Onverteerbaar vind ik dat als kinderarts. Want we moeten die medicijnen tóch gebruiken. Het enige dat ons dan rest, is er het beste van hopen.’
Misschien wel het grootste probleem is dat de huidige regels de farma-industrie enkel stimuleren om extra onderzoek te doen naar geneesmiddelen die in de eerste plaats voor volwassenen zijn ontwikkeld. ‘Terwijl er grote nood is aan onderzoek dat vertrekt vanuit de noden van kinderen’, zegt Johan Vande Walle. Op de vraag hoe dat kan worden aangemoedigd, heeft niemand een pasklaar antwoord. Vande Walle: ‘We vinden kinderen ons kostbaarste bezit. Maar dat geldt blijkbaar niet als het om hun medicatie gaat.’
