Is mijn baby gezond? Het is een vraag die vrijwel alle toekomstige ouders zich tijdens de zwangerschap stellen. Met de NIPT kunnen artsen op basis van een bloedstaaltje van de zwangere vrouw steeds meer ziektes opsporen. Zelfs bij de moeder.
In 1997 was Yuk Ming Dennis Lo nog bezig aan een doctoraat toen hij een ontzettend belangrijke ontdekking deed. De moleculair bioloog had zich eerder al afgevraagd of er in het bloed van zwangere vrouwen geen cellen van de baby zouden voorkomen. Dat jaar kwam Lo op het idee om monsters te nemen van het bloedplasma van zwangere vrouwen en die te koken. Met resultaat: Lo vond foetaal DNA.
Het DNA bleek afkomstig van cellen die afsterven wanneer de placenta aangroeit. Dit celvrije DNA wordt door het lichaam van de moeder in kleine stukjes geknipt. Maar de stukjes vertegenwoordigen wel het hele genoom van de foetus. Dat maakt ze perfect om chromosomale afwijkingen bij de baby op te sporen. Een van die afwijkingen is het syndroom van Down.
Vorig jaar ontving Lo voor zijn ontdekking de prestigieuze Breakthrough Prize. Terecht, want op basis van zijn werk konden wetenschappers de niet-invasieve prenatale test (NIPT) ontwikkelen. Artsen nemen een bloedmonster van de moeder en halen er het foetaal DNA uit. Vervolgens bepalen ze de structuur van die stukjes DNA en vergelijken ze die met een referentiegenoom, dat de normale samenstelling van onze chromosomen bevat.
‘In onze cellen zitten 23 paar chromosomen. Van elk stukje DNA dat we in het bloed van de moeder vinden bepalen we van welk chromosoom het komt’, zegt geneticus Björn Menten (UZ Gent). ‘Vinden we een stukje van een bepaald chromosoom, dan plaatsen we dat onder hetzelfde chromosoom van het referentiegenoom.’
Onderzoekers weten perfect hoeveel procent elk chromosoom van ons DNA uitmaakt: voor chromosoom 1 – het grootste – is dat 8,31 procent. Voor chromosoom 21 – het kleinste – komt het op 1,28 procent. Als de chromosomenverdeling in het foetaal DNA niet strookt met die percentages, dan is er een verhoogd risico dat de foetus een chromosomale afwijking heeft.
De voorbije jaren zijn wetenschappers erin geslaagd om veel meer afwijkingen op te sporen met de NIPT dan enkel het syndroom van Down. De test kan bovendien iets zeggen over de gezondheid van de moeder.
Statistiek met DNA
De voornaamste afwijking waarnaar artsen met de NIPT zoeken blijft het syndroom van Down. De aandoening wordt veroorzaakt door trisomie 21. Het betekent dat er bij patiënten met de aandoening drie exemplaren van chromosoom 21 voorkomen. Het is de meest voorkomende trisomie-aandoening.
Als al het foetaal DNA in het bloed van de moeder afkomstig zou zijn van de placenta, dan zouden artsen bij een foetus met het downsyndroom anderhalf keer 1,28 procent of dus 1,92 procent van chromosoom 21 moeten vinden. Dat komt namelijk overeen met drie exemplaren van het chromosoom. Toch is dat nooit het geval. In het bloed van de moeder zit ook DNA van afgestorven spier- en vetweefselcellen van haar zelf. Dat valt niet te onderscheiden van het DNA van de placenta.
Om die reden is het belangrijk dat onderzoekers rekening houden met wat ze de foetale fractie noemen: het aandeel van het DNA van de foetus tegenover dat van de moeder in de bloedstroom. De foetale fractie neemt toe naarmate de zwangerschap vordert. Vanaf elf à twaalf weken bedraagt ze gemiddeld 10 procent. Dat is voldoende om de NIPT uit te voeren.
Bij jongens valt de foetale fractie vrij rechttoe rechtaan te berekenen: onderzoekers kunnen het aantal DNA-stukjes van het Y-chromosoom als directe maat nemen voor de hoeveelheid DNA die van de placenta afkomstig is. Bij meisjes is de berekening complexer.
Nadat ze alle gevonden DNA-stukjes in kaart hebben gebracht kunnen onderzoekers statistisch bepalen wat afwijkend is. Ze nemen het verwachte aantal stukjes van een chromosoom en trekken dat af van hoeveel stukjes van dat chromosoom ze effectief vinden. Die waarde delen ze vervolgens door de standaardafwijking. Is de uiteindelijke score hoger dan 3, dan is er een verhoogd risico op trisomie 21. Bijkomend onderzoek is dan aangewezen.
‘Meer dan de helft van de foetussen met het downsyndroom sterft spontaan af, soms nog voor de moeder weet dat ze zwanger is’
Vals alarm
De NIPT is niet honderd procent trefzeker. Bij het syndroom van Down slaagt de test er in 98,9 procent van de gevallen in om de aandoening op te sporen. Daarom moet na een afwijkend resultaat nog altijd een vruchtwaterpunctie gebeuren. Die kan met 99,98 procent zekerheid aantonen of de ziekte al dan niet aanwezig is.
Met de NIPT vinden onderzoekers alleen DNA dat afkomstig is van de placenta, terwijl in het vruchtwater huid- en andere cellen zitten die afkomstig zijn van de foetus. Dat verklaart het verschil tussen de twee tests.
Het DNA van de placenta komt toch net als dat van de foetus van de bevruchte eicel? ‘Dat klopt, maar in die eerste celdelingen gebeurt iets opmerkelijks’, zegt Björn Menten. ‘Nadat een eicel en een zaadcel een bevruchte eicel hebben gevormd, begint die laatste zich te delen: twee cellen worden er vier, acht, zestien enzovoort. Onderzoek toont aan dat wanneer zich een balletje van 32 cellen heeft gevormd slechts twee daarvan uiteindelijk naar het embryo evolueren. De overige dertig vormen de placenta en structuren als de vliezen en de dooierzak. Die planten zich in de baarmoeder in en zorgen voor de uitwisseling van voedingsstoffen tussen moeder en kind.’
De verdeling van die 32 cellen heeft gevolgen voor de NIPT, waarmee artsen zoals gezegd alleen de cellen van de placenta onderzoeken. Tijdens die eerste celdelingen kunnen in een aantal cellen chromosomale afwijkingen optreden. Als die cellen de placenta vormen, is de afwijking wel aanwezig in de placenta, maar niet in de foetus. Sterven sommige van die afwijkende cellen af, dan komt hun DNA in het bloed van de moeder terecht. De NIPT pikt die chromosomale afwijking dan op.
Alleen met een vruchtwaterpunctie kunnen onderzoekers controleren of die afwijkingen ook effectief in de foetus zelf voorkomen. Ze doen dat door vruchtwater op te zuigen, de cellen van de foetus die daarin zitten te kweken en uiteindelijk het DNA van die cellen te onderzoeken.
Blijkt uit de NIPT dat er een verhoogd risico op het syndroom van Down is, dan bevestigt een vruchtwaterpunctie dat in ruim 92 procent van de gevallen. In ongeveer 7 procent van de gevallen is er sprake van een gezonde baby. Dat illustreert het nut van de invasieve test, ook al gaat hij nog altijd gepaard met een beperkt risico op een miskraam.
Spontane miskramen
In Nederland moeten ouders 175 euro ophoesten voor de NIPT. Volgens het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) kiest momenteel maar 51 procent ervoor om de test te laten afnemen. In België besliste het kabinet van toenmalig minister van Volksgezondheid Maggie De Block in juli 2017 om de test nagenoeg volledig terug te betalen. Ongeveer 80 procent van de zwangere vrouwen gaat in op de uitnodiging.
Twee jaar na de prijsdaling analyseerden de acht genetische centra van België de gegevens van 153.575 vrouwen die bij hen een NIPT lieten uitvoeren. Ze ontdekten daarbij dat er van vrijwel alle chromosomen trisomie voorkomt in de placenta. Afwijkingen van die chromosomen in de foetus zelf zijn vaak zo ernstig dat ze leiden tot spontane miskramen.
Van de afwijkingen in de placenta is vooral trisomie 16 opmerkelijk. Die leidt ertoe dat de placenta minder goed werkt, waardoor de foetus te weinig voedingsstoffen krijgt en een groeiachterstand oploopt. De baby wordt fragiel geboren maar haalt die achterstand na de geboorte volledig in.
De onderzoekers deden ook een opmerkelijke vaststelling over het syndroom van Down. Een op de achthonderd baby’s wordt met de ziekte geboren. Maar in deze studie vonden ze de afwijking veel vaker, bij een op de driehonderd foetussen.
‘Dat had wellicht te maken met het moment waarop de NIPT wordt uitgevoerd’, vertelt Menten, die bij het onderzoek betrokken was. ‘Bellen we gynaecologen met de afwijkende resultaten van de test, dan krijgen we niet zelden te horen dat de moeder ondertussen een miskraam heeft gehad. Meer dan de helft van de foetussen met het downsyndroom sterft met andere woorden spontaan af. Dat kan zelfs gebeuren nog voor de vrouwen weten dat ze zwanger zijn.’
Brede scope, weinig tijd
Ondertussen heeft de technologische vooruitgang ervoor gezorgd dat de NIPT niet alleen trisomie-aandoeningen kan opsporen. Ook microdeleties en microduplicaties, waarbij ofwel een stukje DNA ontbreekt ofwel een extra stukje DNA voorkomt, zijn ermee te detecteren. De NIPT kan ook numerieke afwijkingen tonen van de geslachtschromosomen, waarvan er dan te veel of te weinig aanwezig zijn.
Vraag is of het wenselijk is om al die afwijkingen ook effectief op te sporen. Nemen we het voorbeeld van de numerieke afwijkingen van de geslachtschromosomen. De bekendste daarvan zijn het syndroom van Turner – meisjes met één X-chromosoom in plaats van twee – en het syndroom van Klinefelter – jongens met twee X-chromosomen en een Y-chromosoom. Die syndromen kunnen relatief mild zijn. Sommige patiënten ontdekken pas dat ze die hebben wanneer ze zelf aan kinderen willen beginnen en blijkt dat ze fertiliteitsproblemen hebben.
Mogen ouders zelf beslissen wat wordt opgespoord? Het Belgisch Raadgevend Comité voor Bio-ethiek is van mening dat ouders op voorhand voldoende uitleg moeten krijgen over de afwijkingen waarnaar gescreend kan worden en of ze dat wel willen.
Vorig jaar publiceerde het Comité een advies over de wenselijkheid van numerieke afwijkingen van de geslachtschromosomen meedelen aan ouders. Daarin schrijft het dat vrouwen (en koppels) wel moeten worden ingelicht over de mogelijkheid om te screenen, maar alleen als ze op voorhand op een begrijpelijke en genuanceerde manier geïnformeerd zijn. Daar wringt de schoen. De meeste artsen hebben niet de tijd om alle mogelijke ziektes die de NIPT kan opsporen met de ouders door te nemen.
Bovendien ligt de positieve voorspellende waarde van de NIPT – de kans dat de uitslag juist is – voor veel aandoeningen nog heel laag. Voor bijvoorbeeld het Turnersyndroom bedraagt die momenteel maar 50 procent. Willen artsen de NIPT voor die aandoening aanbieden, dan maken ze de helft van de positief geteste ouders nodeloos ongerust en moeten vele moeders onterecht een vruchtwaterpunctie ondergaan.
De voorspellende waarde van de NIPT is voor veel aandoeningen nog heel laag. Ze kan veel ouders nodeloos ongerust maken
Blinde vlekken
Daar komt nog bij dat veel van die aandoeningen zeer zeldzaam zijn. Ook dat heeft gevolgen. Stel dat onderzoekers op zoek gaan naar het DiGeorge-syndroom, een erfelijke aandoening die gepaard gaat met hartafwijkingen en vaak ernstige afweerproblemen. Ze wordt veroorzaakt doordat een klein stukje van chromosoom 22 ontbreekt.
Het syndroom komt bij een op de vierduizend baby’s voor. Is de kans op valspositieven van de NIPT een op duizend – wat zeer laag is –, dan nog krijgen drie op elke vierduizend vrouwen ten onrechte slecht nieuws en volgt een vruchtwaterpunctie. Dat zijn er wel wat als je bedenkt dat er in België jaarlijks ruim honderdduizend baby’s worden geboren.
Genetische ziektes zoals spinale musculaire atrofie, beter bekend als de ziekte van baby Pia, zijn nog niet met de NIPT op te sporen. Er zijn duizenden van deze monogene aandoeningen die veroorzaakt worden door een kleine mutatie in een enkel gen. Het zijn vaak heel zeldzame aandoeningen die onderzoekers momenteel nog niet kunnen opsporen.
Vaak gaat het over ziektes die pas tot uiting komen als beide ouders drager zijn van de fout en de baby die ook van beide ouders erft. Dergelijke ziektes, waaronder ook mucoviscidose, zijn op te sporen met een dragerschapsonderzoek. Wetenschappers gaan dan voor de zwangerschap bij ouders na of ze drager zijn van een ernstige, genetische aandoening.
Dragerschapsonderzoek gebeurt nu al standaard voor eicel- en spermadonoren. Het idee is om het uit te breiden naar alle ivf-zwangerschappen. Maar ook daar alleen als artsen de ouders op voorhand voldoende kunnen informeren over de betrouwbaarheid van de test en wat een positief resultaat precies betekent.
Kanker op het spoor
Intussen blijkt uit onderzoek dat de NIPT ook informatie kan geven over de gezondheid van de moeder. ‘Sinds de invoering van de test rapporteerden artsen al meermaals over onwaarschijnlijk afwijkende resultaten. Ze wezen niet op problemen bij de foetus maar op presymptomatische kanker bij de moeder’, zegt gynaecoloog-oncoloog Frédéric Amant (KU Leuven).
De vrouwen hadden op dat moment geen flauw idee dat ze kanker hadden, onder meer omdat ze symptomen van kanker zoals vermoeidheid, buikpijn en vaginaal bloedverlies verkeerd interpreteerden als symptomen van de zwangerschap. ‘Net daarom wordt bij zwangere vrouwen vaker kanker in een vergevorderd stadium vastgesteld dan bij niet-zwangere vrouwen, met alle negatieve gevolgen van dien voor de prognose’, aldus Amant.
Amant en zijn team besloten om na te gaan of het mogelijk is om met de NIPT beginnende tumors op te sporen. Ze gingen aan de slag met een dataset van 88.294 tests uitgevoerd in het UZ Leuven tussen november 2013 en maart 2020. Met terugwerkende kracht keken ze of de test veranderingen kon aangeven die wijzen op kanker.
Uit de resultaten bleek dat er bij vijftien vrouwen een vermoeden was van kanker. Bij klinisch vervolgonderzoek werd bij elf van die vrouwen daadwerkelijk kanker vastgesteld. De NIPT had dus in 73 procent van de gevallen een juiste voorspelling gemaakt. ‘Dat betekent dat als de NIPT-resultaten afwijkend zijn, het risico groot is dat er ook effectief een probleem is’, zegt Amant.
Volgens Amant wordt in het UZ Leuven tegenwoordig op vrij regelmatige basis een vroege vorm van kanker vastgesteld op basis van een afwijkende NIPT. De onderzoeker wil de test nu verder verfijnen. ‘Ooit hoop ik dat artsen die kunnen inzetten als screeningstool voor kanker. Dat zou mooi zijn.’
Het risico op een baby met het syndroom van Down stijgt enorm met de leeftijd van de moeder. Lange tijd was dat de enige wetenschap waarop artsen zich konden baseren om te bepalen bij wie een invasieve vruchtwaterpunctie of vlokkentest aangewezen was. Vrijwel alle vrouwen ouder dan 35 kregen een naald doorheen de buikwand geprikt – ofwel om enkele milliliters vruchtwater op te zuigen, ofwel om een paar vlokjes moederkoek los te maken en de cellen daarin te onderzoeken. Die praktijk leidde tot heel wat miskramen. Bovendien waren de tests niet eens sluitend. De meeste vrouwen kregen kinderen voor hun 35ste.
De vruchtwaterpuncties en vlokkentests namen een serieuze duik toen artsen de serumtests ter beschikking kregen – de zogenaamde dubbeltest, triple test en quadruple test. In een bloedmonster van de moeder gingen ze op zoek naar hormonen waarvan de verstoorde concentratie wees op een verhoogd risico op het downsyndroom en op een open rug. Nu was alleen nog bij een verhoogd risico op afwijkingen een invasieve test aangewezen om het vermoeden te bevestigen of te ontkrachten.
Later ontdekten wetenschappers dat baby’s met het downsyndroom vaak een verdikte nekplooi vertoonden op de echografie. Daarop voegden artsen de nekplooimeting toe aan hun arsenaal. Helaas was die weinig betrouwbaar. Van de baby’s met het syndroom van Down vertoont maar 60 tot 70 procent zo’n verdikte nekplooi. Het resultaat hing ook vaak af van de ervaring van de gynaecoloog.
Tot 2010 kwamen artsen via de combinatie van een serumtest en een nekplooimeting uit bij een sensitiviteit van 86 procent: van de honderd baby’s met het downsyndroom wisten ze er 86 te herkennen. Bovendien gingen ze daarbij uit van 5 procent valspositieven. Vijf op de honderd vrouwen kregen dus onterecht slecht nieuws en moesten een overbodige invasieve test ondergaan.
Met de zogeheten integrated test, waarbij artsen op twaalf en op zestien weken zwangerschap een bloedonderzoek uitvoerden en de resultaten combineerden, konden ze uitkomen op een detectieratio van 94 procent. Maar die test bleek omslachtig. Bijna niemand voerde hem uit.
