De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde gaat dit jaar naar de Zweedse arts en paleogeneticus Svante Pääbo (67) voor zijn ontdekkingen over het genoom van uitgestorven mensachtigen en de menselijke evolutie.
Beeld: Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach
De mensheid is altijd geïntrigeerd geweest door haar oorsprong. Waar komen we vandaan en hoe zijn we verwant aan degenen die voor ons kwamen? Wat maakt ons, Homo sapiens, anders dan andere homininen?
Met zijn baanbrekend onderzoek heeft Svante Pääbo iets schijnbaar onmogelijks bereikt: de sequentiebepaling van het genoom van de neanderthaler, een uitgestorven verwant van de huidige mens. Hij deed ook de sensationele ontdekking van een voorheen onbekende hominine, Denisova. Belangrijk is dat Pääbo ook ontdekte dat er genoverdracht heeft plaatsgevonden van deze nu uitgestorven homininen naar Homo sapiens na de migratie uit Afrika zo'n 70.000 jaar geleden. Deze oude genenstroom naar de huidige mens heeft vandaag fysiologische relevantie, bijvoorbeeld voor de manier waarop ons immuunsysteem op infecties reageert.
Pääbo's baanbrekende onderzoek gaf aanleiding tot een geheel nieuwe wetenschappelijke discipline: paleogenomica. Door genetische verschillen bloot te leggen die alle levende mensen onderscheiden van uitgestorven homininen, vormen zijn ontdekkingen de basis voor onderzoek naar wat ons uniek menselijk maakt.
Waar komen we vandaan?
De vraag naar onze oorsprong en wat ons uniek maakt, houdt de mensheid al sinds de oudheid bezig. Paleontologie en archeologie zijn belangrijk voor de studie van de menselijke evolutie. Onderzoek leverde het bewijs dat de anatomisch moderne mens, Homo sapiens, ongeveer 300.000 jaar geleden voor het eerst in Afrika verscheen, terwijl onze naaste bekende verwanten, neanderthalers, zich buiten Afrika ontwikkelden en Europa en West-Azië bevolkten van ongeveer 400.000 jaar tot 30.000 jaar geleden, waarna zij uitstierven. Ongeveer 70.000 jaar geleden migreerden groepen Homo sapiens van Afrika naar het Midden-Oosten en verspreidden zich van daaruit over de rest van de wereld. Homo sapiens en neanderthalers leefden dus tienduizenden jaren naast elkaar in grote delen van Eurazië. Maar wat weten we over onze relatie met de uitgestorven neanderthalers? Aanwijzingen kunnen worden ontleend aan genomische informatie. Eind jaren negentig was bijna het hele menselijke genoom gesequencet. Dit was een aanzienlijke prestatie, die latere studies van de genetische verwantschap tussen verschillende menselijke populaties mogelijk maakte. Voor onderzoek naar de relatie tussen de huidige mens en de uitgestorven neanderthaler zou echter sequentiebepaling van genomisch DNA van archaïsche specimens nodig zijn.
‘Het is niet schokkend dat Homo sapiens seks heeft gehad met de neanderthaler’
Dankzij het werk van paleogeneticus Svante Pääbo weten we dat gemiddeld twee procent van ons DNA afkomstig is van neanderthalers. Vandaag wint hij de Nobelprijs voor Geneeskunde. Eos sprak met hem in 2014: ‘Mogelijk hebben wij onze neiging tot zwaarlijvigheid geërfd van de neanderthaler’.
Een schijnbaar onmogelijke taak
Aan het begin van zijn carrière raakte Svante Pääbo gefascineerd door de mogelijkheid om moderne genetische methoden te gebruiken om het DNA van Neanderthalers te bestuderen. Hij realiseerde zich echter al snel de extreme technische uitdagingen, omdat DNA na verloop van tijd chemisch verandert en in korte fragmenten uiteenvalt. Na duizenden jaren zijn er slechts sporen van DNA over, en wat overblijft is massaal vervuild met DNA van bacteriën en hedendaagse mensen (figuur 1). Als postdoctoraal student bij Allan Wilson, een pionier op het gebied van de evolutiebiologie, begon Pääbo methoden te ontwikkelen om DNA van Neanderthalers te bestuderen, een onderneming die enkele decennia duurde.
Figuur 1. DNA is gelokaliseerd in twee verschillende compartimenten in de cel. Het nucleaire DNA bevat de meeste genetische informatie, terwijl het veel kleinere mitochondriale genoom in duizenden kopieën aanwezig is. Na de dood wordt het DNA na verloop van tijd afgebroken en blijven er uiteindelijk slechts kleine hoeveelheden over. Het raakt ook vervuild met DNA van bijvoorbeeld bacteriën en hedendaagse mensen.
In 1990 werd Pääbo aangeworven aan de Universiteit van München, waar hij als pas benoemde professor zijn werk aan archaïsch DNA voortzette. Hij besloot het DNA van Neanderthaler mitochondriën te analyseren - organellen in cellen die hun eigen DNA bevatten. Het mitochondriale genoom is klein en bevat slechts een fractie van de genetische informatie in de cel, maar het is aanwezig in duizenden kopieën, wat de kans op succes vergroot. Met zijn verfijnde methoden is Pääbo erin geslaagd een regio mitochondriaal DNA van een 40.000 jaar oud stuk bot te sequentiëren. Zo hadden we voor het eerst toegang tot een sequentie van een uitgestorven familielid. Vergelijkingen met hedendaagse mensen en chimpansees toonden aan dat Neanderthalers genetisch verschillend waren.
Sequenering van het Neanderthaler-genoom
Omdat analyses van het kleine mitochondriale genoom slechts beperkte informatie opleverden, ging Pääbo nu de enorme uitdaging aan om het nucleaire genoom van de neanderthaler te sequencen. Op dat moment kreeg hij de kans om een Max Planck Instituut op te richten in Leipzig, Duitsland. In het nieuwe instituut verbeterden Pääbo en zijn team de methoden om DNA uit archaïsche botresten te isoleren en te analyseren. Het onderzoeksteam maakte gebruik van nieuwe technische ontwikkelingen, waardoor het sequencen van DNA zeer efficiënt werd. Pääbo schakelde ook verschillende kritische medewerkers in met expertise op het gebied van populatiegenetica en geavanceerde sequentieanalyses. Zijn inspanningen waren succesvol. Pääbo bereikte het schijnbaar onmogelijke en kon in 2010 de eerste sequentie van het neanderthaler-genoom publiceren. Vergelijkende analyses toonden aan dat de meest recente gemeenschappelijke voorouder van neanderthalers en Homo sapiens ongeveer 800.000 jaar geleden leefde.
Pääbo en zijn medewerkers konden nu de relatie tussen neanderthalers en moderne mensen uit verschillende delen van de wereld onderzoeken. Uit vergelijkende analyses bleek dat DNA-sequenties van neanderthalers meer overeenkomsten vertoonden met sequenties van hedendaagse mensen uit Europa of Azië dan met sequenties van hedendaagse mensen uit Afrika. Dit betekent dat neanderthalers en Homo sapiens zich tijdens hun duizenden jaren durende co-existentie hebben vermengd. Bij hedendaagse mensen van Europese of Aziatische afkomst is ongeveer 1-4% van het genoom afkomstig van de neanderthalers (figuur 2).
Figuur 2. A. Pääbo haalde DNA uit botmonsters van uitgestorven homininen. Eerst verkreeg hij een botfragment van het Neandertal in Duitsland, de plaats die naam gaf aan de neanderthalers. Later gebruikte hij een vingerbot uit de Denisova-grot in Zuid-Siberië, de vindplaats die Denisovanen hun naam gaf. B. Fylogenetische boom die de evolutie en verwantschap toont tussen Homo sapiens en de uitgestorven homininen. De fylogenetische boom illustreert ook de door Pääbo ontdekte genenstromen.
Een sensationele ontdekking: Denisova
In 2008 werd een 40.000 jaar oud fragment van een vingerbot ontdekt in de Denisova-grot in het zuiden van Siberië. Het bot bevatte uitzonderlijk goed bewaard gebleven DNA, dat Pääbo's team sequentieerde. De resultaten baarden opzien: de DNA-sequentie was uniek in vergelijking met alle bekende sequenties van neanderthalers en hedendaagse mensen. Pääbo had een tot dan toe onbekende mensachtige ontdekt, die de naam Denisova kreeg. Uit vergelijkingen met sequenties van hedendaagse mensen uit verschillende delen van de wereld bleek dat ook tussen Denisova en Homo sapiens een genenstroom had plaatsgevonden. Deze relatie werd voor het eerst gezien bij populaties in Melanesië en andere delen van Zuidoost-Azië, waar individuen tot 6% Denisova-DNA dragen.
Pääbo's ontdekkingen hebben geleid tot een nieuw begrip van onze evolutionaire geschiedenis. In de tijd dat Homo sapiens uit Afrika migreerde, leefden er minstens twee uitgestorven hominepopulaties in Eurazië. Neanderthalers leefden in het westen van Eurazië, terwijl Denisovanen de oostelijke delen van het continent bevolkten. Tijdens de expansie van Homo sapiens buiten Afrika en hun migratie naar het oosten kwamen zij niet alleen neanderthalers tegen waar ze zich mee vermengden, maar vermengden ze zich ook met Denisovanen (figuur 3).
Paleogenomics en de relevantie ervan
Met zijn baanbrekende onderzoek heeft Svante Pääbo een geheel nieuwe wetenschappelijke discipline in het leven geroepen, de paleogenomica. Na de eerste ontdekkingen heeft zijn groep analyses uitgevoerd van verschillende andere genoomsequenties van uitgestorven homininen. De ontdekkingen van Pääbo hebben een unieke bron opgeleverd, die op grote schaal door de wetenschappelijke gemeenschap wordt gebruikt om de menselijke evolutie en migratie beter te begrijpen. Nieuwe krachtige methoden voor sequentieanalyse wijzen erop dat archaïsche homininen zich mogelijk ook in Afrika hebben vermengd met Homo sapiens. Er zijn echter nog geen genomen van uitgestorven homininen in Afrika gesequenced vanwege de versnelde afbraak van archaïsch DNA in tropische klimaten.
Dankzij de ontdekkingen van Svante Pääbo begrijpen we nu dat archaïsche gensequenties van onze uitgestorven verwanten de fysiologie van de huidige mens beïnvloeden. Een voorbeeld hiervan is de Denisovaanse versie van het gen EPAS1, dat een voordeel geeft om op grote hoogte te overleven en veel voorkomt bij de huidige Tibetanen. Andere voorbeelden zijn neanderthaler-genen die onze immuunrespons op verschillende soorten infecties beïnvloeden.
Figuur 3. De ontdekkingen van Pääbo hebben belangrijke informatie opgeleverd over hoe de wereld bevolkt was in de tijd dat Homo sapiens uit Afrika migreerde en zich over de rest van de wereld verspreidde. Neanderthalers leefden in het westen en Denisovanen in het oosten op het Euraziatisch continent. Toen de Homo sapiens zich over het continent verspreidde, vonden er kruisingen plaats, waardoor sporen in ons DNA zijn achtergebleven.
Wat maakt ons uniek menselijk?
Homo sapiens wordt gekenmerkt door zijn unieke vermogen om complexe culturen, geavanceerde innovaties en figuratieve kunst te creëren, en door het vermogen om open water over te steken en zich te verspreiden naar alle delen van onze planeet (figuur 4). Neanderthalers leefden ook in groepen en hadden grote hersenen (figuur 4). Zij gebruikten ook werktuigen, maar die ontwikkelden zich nauwelijks gedurende honderdduizenden jaren. De genetische verschillen tussen Homo sapiens en onze naaste uitgestorven verwanten waren onbekend, totdat ze door het baanbrekende werk van Pääbo werden geïdentificeerd. Intens lopend onderzoek richt zich op het analyseren van de functionele implicaties van deze verschillen met als uiteindelijk doel te verklaren wat ons uniek menselijk maakt.
Figuur 4. Pääbo's baanbrekende werk biedt een basis om te verklaren wat ons uniek menselijk maakt.
