De Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde gaat dit jaar gezamenlijk naar de Amerikaanse fysioloog David Julius en de Armeens-Amerikaanse moleculair bioloog en neurowetenschapper Ardem Patapoutian. Hun baanbrekende ontdekkingen verklaren hoe warmte, koude en aanraking signalen in ons zenuwstelsel in gang kunnen zetten.
Ons vermogen om warmte, koude en aanraking te voelen is essentieel om te overleven en vormt de basis van onze interactie met de wereld om ons heen. In ons dagelijks leven beschouwen we deze sensaties als vanzelfsprekend, maar de vraag hoe de zenuwimpulsen precies in gang worden gezet zodat temperatuur en druk kunnen worden waargenomen werd opgelost door de Nobelprijswinnaars van dit jaar.
David Julius gebruikte capsaïcine, een scherpe verbinding uit chilipepers die een branderig gevoel opwekt, om een sensor in de zenuwuiteinden van de huid te identificeren die reageert op warmte. Ardem Patapoutian gebruikte drukgevoelige cellen om een nieuwe klasse van sensoren te ontdekken die reageren op mechanische stimuli in de huid en inwendige organen. Deze baanbrekende ontdekkingen hebben intense onderzoeksactiviteiten op gang gebracht die hebben geleid tot een snelle toename van ons begrip van de wijze waarop ons zenuwstelsel warmte, koude en mechanische prikkels waarneemt. De laureaten brachten cruciale ontbrekende schakels aan het licht in ons begrip van de complexe wisselwerking tussen onze zintuigen en de omgeving.
Stap voor stap
In de tweede helft van de jaren negentig analyseerde David Julius van de Universiteit van Californië in San Francisco hoe de chemische verbinding capsaïcine het branderige gevoel veroorzaakt dat we voelen wanneer we in contact komen met chilipepers. Van capsaïcine was al bekend dat het zenuwcellen activeert die pijnsensaties veroorzaken, maar hoe deze chemische stof deze functie feitelijk uitoefent, was een onopgelost raadsel.
FOTO BOVEN. David Julius gebruikte capsaïcine uit chilipepers om TRPV1 te identificeren, een ionkanaal dat wordt geactiveerd door pijnlijke hitte. Andere verwante ionenkanalen werden geïdentificeerd en we begrijpen nu hoe verschillende temperaturen elektrische signalen in het zenuwstelsel kunnen opwekken.
Julius en zijn collega's creëerden een bibliotheek van miljoenen DNA-fragmenten die corresponderen met genen die tot expressie komen in de sensorische neuronen die kunnen reageren op pijn, hitte en aanraking. Ze veronderstelden dat de bibliotheek een DNA-fragment zou bevatten dat codeert voor het eiwit dat in staat is te reageren op capsaïcine. Zij brachten afzonderlijke genen uit deze verzameling tot expressie in gekweekte cellen die normaliter niet op capsaïcine reageren. Na een moeizame zoektocht werd één enkel gen geïdentificeerd dat in staat was cellen capsaïcinegevoelig te maken. Het gen voor capsaïcinegevoeligheid was gevonden.
Verdere experimenten wezen uit dat het geïdentificeerde gen codeerde voor een nieuw ionkanaal-eiwit en deze pas ontdekte capsaïcine-receptor werd later TRPV1 genoemd. Toen Julius het vermogen van het eiwit om op hitte te reageren onderzocht, realiseerde hij zich dat hij een warmtereceptor had ontdekt die wordt geactiveerd bij temperaturen die als pijnlijk worden ervaren.
De ontdekking van TRPV1 was een belangrijke doorbraak die de weg vrijmaakte voor de ontrafeling van andere temperatuurgevoelige receptoren. Onafhankelijk van elkaar gebruikten zowel David Julius als Ardem Patapoutian de chemische stof menthol om TRPM8 te identificeren, een receptor waarvan werd aangetoond dat hij door koude wordt geactiveerd. Andere ionenkanalen, verwant aan TRPV1 en TRPM8, werden geïdentificeerd en bleken te worden geactiveerd door een reeks verschillende temperaturen.
Veel laboratoria hebben onderzoek gedaan naar de rol van deze kanalen bij de gewaarwording van warmte door gebruik te maken van genetisch gemanipuleerde muizen waarin deze nieuw ontdekte genen ontbraken. David Julius' ontdekking van TRPV1 was de doorbraak die ons in staat stelde te begrijpen hoe temperatuurverschillen elektrische signalen in het zenuwstelsel kunnen induceren.
FOTO BOVEN. Patapoutian gebruikte gekweekte mechanosensitieve cellen om een ion-kanaal te identificeren dat door mechanische kracht wordt geactiveerd. Na nauwgezet onderzoek werd Piezo1 geïdentificeerd. Op basis van de gelijkenis met Piezo1 werd een tweede ionkanaal gevonden (Piezo2).
Terwijl de mechanismen voor temperatuursensatie zich ontplooiden, bleef het onduidelijk hoe mechanische stimuli konden worden omgezet in onze tast- en drukzintuigen. Onderzoekers hadden al eerder mechanische sensoren gevonden in bacteriën, maar de mechanismen die ten grondslag liggen aan aanraking in gewervelde dieren bleven onbekend. Ardem Patapoutian, werkzaam bij Scripps Research in La Jolla, Californië, wilde de ongrijpbare receptoren identificeren die door mechanische stimuli worden geactiveerd.
Patapoutian en zijn medewerkers identificeerden eerst een cellijn die een meetbaar elektrisch signaal afgaf wanneer afzonderlijke cellen met een micropipet werden geprikt. Aangenomen werd dat de door mechanische kracht geactiveerde receptor een ionkanaal is en in een volgende stap werden 72 kandidaat-genen geïdentificeerd die coderen voor mogelijke receptoren. Deze genen werden één voor één geïnactiveerd om het gen te ontdekken dat verantwoordelijk is voor de mechanosensitiviteit in de bestudeerde cellen.
FOTO BOVEN. De baanbrekende ontdekkingen van de Nobelprijswinnaars van dit jaar hebben verklaard hoe warmte, koude en aanraking signalen in ons zenuwstelsel in gang kunnen zetten. De geïdentificeerde ionenkanalen zijn belangrijk voor veel fysiologische processen en ziektebeelden.
Na een moeizame zoektocht slaagden Patapoutian en zijn medewerkers erin één enkel gen te identificeren waarvan de uitschakeling de cellen ongevoelig maakte voor het porren met de micropipet. Een nieuw en volkomen onbekend mechanosensitief ionkanaal was ontdekt en kreeg de naam Piezo1, naar het Griekse woord voor druk. Door de gelijkenis met Piezo1 werd een tweede gen ontdekt en Piezo2 genoemd. Zintuigneuronen bleken hoge niveaus van piëzo2 tot expressie te brengen en verdere studies stelden vast dat piëzo1 en piëzo2 ionenkanalen zijn die rechtstreeks worden geactiveerd door de uitoefening van druk op celmembranen.
De doorbraak van Patapoutian leidde tot een reeks artikelen waarin werd aangetoond dat het Piezo2-ionkanaal essentieel is voor de tastzin. Bovendien werd aangetoond dat Piezo2 een sleutelrol speelt in de uiterst belangrijke waarneming van lichaamspositie en -beweging, bekend als proprioceptie. Verder is aangetoond dat de Piezo1- en Piezo2-kanalen nog andere belangrijke fysiologische processen regelen, zoals de bloeddruk, de ademhaling en de controle van de urineblaas.
De baanbrekende ontdekkingen van de TRPV1-, TRPM8- en Piëzokanalen door de Nobelprijswinnaars van dit jaar hebben ons in staat gesteld te begrijpen hoe warmte, koude en mechanische kracht de zenuwimpulsen kunnen inleiden die ons in staat stellen de wereld rondom ons waar te nemen en ons daaraan aan te passen. De TRP-kanalen staan centraal in ons vermogen om temperatuur waar te nemen. Het piëzo2-kanaal verschaft ons de tastzin en het vermogen om de positie en beweging van onze lichaamsdelen te voelen. TRP- en Piëzokanalen dragen ook bij tot talrijke andere fysiologische functies die afhankelijk zijn van het waarnemen van temperatuur of mechanische stimuli. Intensief lopend onderzoek dat voortvloeit uit de bekroonde ontdekkingen is gericht op het ophelderen van hun functies in een verscheidenheid van fysiologische processen. Deze kennis wordt gebruikt om behandelingen te ontwikkelen voor een breed scala van ziektebeelden, waaronder chronische pijn.
