Waarom waren we niet klaar voor een pandemie en slagen we er misschien niet in om ons voor te bereiden op de volgende? Onderzoekers zetten vraagtekens bij de kortzichtige aanpak van regeringen.
De eerste SARS-uitbraak twintig jaar geleden was al een waarschuwing. Toch bereidde Europa zich niet voor op de covid-19-pandemie door een gebrek aan financiële middelen voor geneesmiddelenonderzoek, stellen verschillende vooraanstaande wetenschappers. Daardoor heeft de EU miljarden euro's uitgegeven om de covid-crisis te bestrijden, terwijl zij slechts een paar miljoen had moeten investeren om de crisis te voorkomen.
‘De wereld is niet klaar voor de volgende pandemie. Als er een nieuw virus opduikt dan duurt het minstens een jaar voordat de eerste vaccins beschikbaar zijn. We moeten breder werkende geneesmiddelen ontwikkelen,’ voorspelde Johan Neyts, hoogleraar virologie aan de Universiteit Leuven, op het 8e internationale symposium over moderne virologie in september 2019 in … Wuhan. Precies daar zou zijn vooruitziende toespraak een paar maanden later waarheid worden en een wereldwijde ravage aanrichten
In deze tekst vind je vier kaders met daarin voorbeelden van veelbelovend medisch onderzoek naar SARS in Europa en in de VS dat regeringen en bedrijven afwezen: vaccins, antivirale middelen en antilichamen en door de EU gefinancierde projecten.
Nikolai Petrovsky, uit Adelaide professor in de geneeskunde aan Flinders Universiteit in Australië, kreeg financiering van de Amerikaanse regering. Die was bedoeld voor een vaccinhulpstof op basis van suikers, Advax. Testen aan de Utah State University met SARSvaccins die Baxter en Sanofi ontwikkelden in Hongarije bewezen dat Advax niet alleen de bescherming tegen SARS verbeterde, maar ook beschermde tegen het problematische neveneffect van eosinofiele longontsteking. Volgens Petrovsky was het toch verstandig geweest om op zijn minst zijn vaccinplatform verder te ondersteunen. Datzelfde platform had kunnen snel weer in gang kunnen zijn: in plaats van vanaf nul te beginnen, zou dan alleen de sequentie van het spike-eiwit vervangen moeten worden. Zodra SARS-CoV-2 opdook, begon Petrovski een vaccin te ontwikkelen met een recombinant SARS-CoV-2 stekelproteïne met de Advax hulpstof. Dat bood bescherming in dierproeven en bij testen op mensen. Zijn Covid-19 vaccin SpikoGen® mocht uiteindelijk gebruikt worden voor noodgevallen in het Iran in oktober 2021. Petrovsky kwam eind 2021 in opspraak omdat hij de onderzoeksresultaten van zijn vaccin niet wilde openbaar maken.
Maria Elena Bottazzi, mededirecteur van het Texas Children's Hospital Center for Vaccine Development in de VS, begon in 2011 met haar programma voor de ontwikkeling van vaccins. Dankzij financiering kon zij een kandidaat-recombinant vaccin ontwikkelen tegen het SARS receptor-bindend-domein (RBD) van het SARS stekeleiwit via een gistexpressiesysteem. Ze was van plan klinische proeven uit te voeren, maar in 2016 was er geen belangstelling meer. De financiering van de NIH eindigde en het centrum kon alleen met eigen middelen verder onderzoek voeren. Bij de COVID-19 uitbraak in 2020, kon het centrum onmiddellijk zijn eerder verworven kennis inzetten. Het centrum ontwikkelde het goedkope SARS COV-2 RBD vaccin dat voor het eerst toegelaten werd in India in 2022, en vanaf dan verdeeld werd over de armere landen in de wereld. Bottazi en het centrum doen nu verder onderzoek naar een universeel coronavaccin gebasserd op de gelijkenissen in RBD tussen de verschillende SARS-RBD. Zo’n vaccin zou brede en langdurige kruisbescherming moeten bieden tegen alle varianten.
Reactie, geen preventie
‘Tijdens een aanval moeten je wapens klaar liggen. Die moet je dus in vredestijd bouwen’, zei Neyts, ‘Met SARS-CoV-2 - het virus dat covid-19 veroorzaakt – hebben we gewacht op de aanval. Toen zijn we pas begonnen met het ontwikkelen van onze wapens.’
En dat klopt. Volgens onderzoekers hadden we veel meer levens kunnen redden en economische verliezen kunnen voorkomen als de Brusselse beleidsmakers hun investeringsstrategie voor geneesmiddelenontwikkeling hadden voortgezet, die zij na de eerste SARS-uitbraak in 2003 hadden uitgewerkt. Maar twee decennia later geldt nog steeds een kortzichtige, op noodsituaties gebaseerde, aanpak. Daardoor blijven de Europese burgers onbeschermd tegen toekomstige epidemische dreigingen.
‘De EU en de nationale overheden financieren nog steeds liever een reactie dan een voorbereiding op pandemieën’
In de periode tussen de twee uitbraken heeft niet alleen de EU, maar ook de VS belastinggeld geïnvesteerd in verschillende SARS-onderzoeksprojecten, zowel naar geneesmiddelen als naar vaccins. Door bezuinigingen kwamen die uiteindelijk nooit ter beschikking van het publiek.
‘De EU en de nationale overheden financieren nog steeds liever een reactie dan een voorbereiding op pandemieën. Ik denk dat dit een vergissing is, vooral wanneer het gaat om breedspectrum-antivirale middelen die we op voorhand kunnen produceren en gebruiken vanaf het begin van een uitbraak’, zegt Bruno Canard, directeur van het Franse Centre national de la recherche scientifique en specialist in virusstructuur en geneesmiddelenontwerp aan de universiteit van Marseille.
Verzekering
De cijfers lijken die conclusie te bevestigen. De Europese Commissie (EC) zal In 2023 en 2024 600 miljoen euro spenderen in het Horizon-programma, om zowel covid als toekomstige gezondheidscrises aan te pakken met grensoverschrijdende samenwerking. Die bestaat uit de detectie van ziekteverwekkers, geneesmiddelenonderzoek en de verbetering van gezondheidsstelsels.
Het lijkt misschien een enorm bedrag, maar slechts 50 miljoen daarvan is gereserveerd voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Dat is minder dan 2 procent van het bedrag dat de EC aan Big Pharma heeft betaald voor een deel van de ontwikkelingskosten van covid-vaccins, namelijk 2,9 miljard euro (waarin 350 miljoen euro voor de onderzoeksfase). Er is ook geen garantie dat Europa niet zal bezuinigen na die twee jaar, zoals in het verleden al vaak gebeurde, en dat zou de paraatheid van Europa voor toekomstige pandemieën kunnen ondermijnen.
‘Investeren in geneesmiddelen die potentiële infectieziekten kunnen neutraliseren zodra ze opduiken is als een verzekeringspremie. We kunnen kiezen hoeveel risico we willen nemen: willen we het gewoon laten komen en zien wat er gebeurt, of proberen voorbereid te zijn’, zegt Canard. De EU heeft haar gebrek aan paraatheid tegen SARS-CoV-2 betaald met bijna 439.000 doden, met een daling van het bbp met 6,5 procent in 2020 - het eerste covidjaar - en met 2.018 biljoen euro die via het herstelplan is gemobiliseerd om de door de lockdown verwoeste economie weer op te bouwen. De 30 miljard euro die de 27 lidstaten uiteindelijk uit hun kluizen moesten trekken om vaccins aan te kopen, was een billijke verzekeringspremie geweest in de vorm van geneesmiddelenontwikkeling en -aankopen.
De EU heeft haar gebrek aan paraatheid tegen SARS-CoV-2 betaald met bijna 439.000 doden
‘We kunnen farmaceutische bedrijven niet verwijten dat ze geen geneesmiddelen tegen coronavirussen hebben ontwikkeld. Er was toen geen markt voor omdat SARS-Cov-1 na een paar maanden afnam’, zei Neyts. ‘Ik denk dat het de schuld is van de rijke landen, die niet de nodige stimulansen hebben gecreëerd voor bedrijven om geneesmiddelen te ontwikkelen die kunnen worden opgeslagen.’
‘Om een voorraad aan te leggen, moet een medicijn klinische studies doorlopen om de veiligheid aan te tonen en de juiste dosering vast te stellen. En, indien mogelijk, ook om aan te tonen of het ook werkzaam is tegen andere leden van dezelfde virusfamilie. Dat had bijvoorbeeld met een ander coronavirus kunnen gebeuren’, zei Eric J. Snijder, hoofd moleculair virologisch onderzoek aan het Leids Universitair Medisch Centrum. ‘Alleen grote bedrijven hebben de capaciteit en de financiering om dergelijke klinische studies uit te voeren, dus die moeten erbij betrokken worden.’
Bekijk ook: Dit is de weg naar een universeel antiviraal middel tegen coronavirussen
Vanaf de SARS-epidemie in 2003 zijn wetenschappers op zoek naar een antiviraal middel tegen coronavirussen. Een overzicht.
Vijf jaar
Het probleem is dat de EU geen verplicht voorraadmechanisme heeft ingesteld. ‘We financieren de aanschaf, het beheer en de opslag van voorraden die door de lidstaten worden voorgesteld, maar we geven geen verdere financiële stimulansen’, zei een woordvoerder van de Europese Commissie onofficieel.
‘Het probleem is dat de saaiste pandemie degene is die we hebben voorkomen, omdat niemand ervan weet en de machthebbers geen krediet krijgen omdat ze die vermeden hebben. Laat staan dat ze veel overheidsgeld willen investeren in dingen die iets kunnen tegenhouden op een gegeven moment, maar niemand weet wanneer en of het 100 procent gaat werken’, aldus Snijder. ‘Politici hebben de neiging om drie tot vijf jaar vooruit te kijken omdat dat nu eenmaal de tijd is waarvoor ze zijn aangesteld of gekozen, terwijl een langlopend en breed plan voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen tien tot twintig jaar in beslag neemt.’
Canard is het daarmee eens: ‘We kunnen geen concrete resultaten bereiken met projecten die de EU meestal voor maximaal vijf jaar financiert. Maar ik begrijp dat wetenschappelijk anticiperen, wat tijd kost, voor de belastingbetaler minder zichtbaar is dan reactie.’
‘Volgens de vooraanstaande onderzoekers die wij interviewden, waren de achttien jaar die verstreken is tussen SARS-1 en SARS-CoV-2, genoeg om een stel goede remmende prototypes te ontwikkelen. En Pfizer heeft met zijn Paxlovid aangetoond dat het zelfs in twee jaar mogelijk is als er voldoende investeringen zijn.’
Veel andere wetenschappers zijn het met Snijder, Canard en Neyts eens: we hadden misschien een kans gehad om SARS-CoV-2 lokaal in te dammen met dergelijke geneesmiddelen in Wuhan. En hoewel het nooit zeker is dat het virus zich toch niet over de wereld zou hebben verspreid: zo hadden we tenminste veel tijd gewonnen voor de ontwikkeling van een vaccin.
Adrian Velazquez-Campoy, professor aan de Universiteit van Zaragoza in Spanje, nam deel aan het onderzoek naar SARS-CoV-1-remmers na de uitbraak in 2003, tijdens zijn postdoc aan de Johns Hopkins University in Baltimore, VS. Zodra SARS-CoV-2 opdook, ontdekte zijn team dat Quercetine, een heel kleine verbinding, de eiwitten van het SARS-virus zou kunnen neutraliseren. Maar het ontbrak aan financiële middelen om over te gaan tot klinische proeven. Een andere onderzoeksgroep ontdekte dat myricetine, een verbinding met een structuur die erg lijkt op die van quercetine, actief is tegen het virus. Hun bevindingen bewezen dat Velazquez-Campoy gelijk had toen hij quercetine voorstelde. Dat zou volgens hem mogelijk ook tegen SARS-CoV-1 gewerkt hebben.
Dr. Joanne Lemieux, professor aan de afdeling Biochemie van de Universiteit van Alberta, leidt een team in een overheidsgefinancierd onderzoeksprogramma van het Canadese Instituut voor Gezondheidsonderzoek. Zij werken aan een antiviraal geneesmiddel tegen SARS-CoV-2 gebaseerd op peptiden. Dat was aanvankelijk ontwikkeld door een groep van de Universiteit van Kansas voor gebruik bij katten. Het laboratorium van de Universiteit van Alberta waar Lemieux haar postdoc had, had na de eerste SARS-uitbraak ook onderzoek gedaan naar op peptiden gebaseerde remmers tegen het SARS-CoV-1 coronavirus. Recente bevindingen van Lemieux' team toonden aan dat dezelfde medicijnen ook SARS-CoV-2 in menselijke cellen remmen. Het team heeft nu nieuwe middelen ontwikkeld die de replicatie van zorgwekkende varianten van SARS-CoV-2 effectief remmen en is die nu aan het optimaliseren ter voorbereiding op preklinische studies.
Dimiter Stanchev Dimitrov, directeur van het Center for Antibody Therapeutics aan de Universiteit van Pittsburgh in de VS, was tijdens de eerste SARS-uitbraak de eerste die het stekeleiwit van het virus isoleerde en in kaart bracht. Destijds werkte hij aan het National Cancer Institute (NCI) van de National Institutes of Health (NIH). Hij kreeg toen financiering via een intern programma van de NIH om neutraliserende antilichamen tegen het stekeleiwit te ontwikkelen, en dat lukte. Maar toen werd het programma stopgezet en de financiering beëindigd, en Dimitrov kon niet verder werken. Na de opkomst van SARS-CoV-2.hervatte hij zijn onderzoek met een nieuw project en identificeerde hij zeer krachtige antilichamen tegen SARS-CoV-2.
Wayne Marasco, hoogleraar aan de afdeling kankerimmunologie en -virologie van het Dana-Farber Cancer Institute in de VS, was een van de eerste wetenschappers die in coronavirussen bestudeerde die in vleermuizen circuleren. Hij concludeerde dat die virussen ook via een andere SARS-golf op mensen overgedragen konden zijn dan de oorspronkelijke in China in 2002-2003. Marasco richtte zich op de ontwikkeling van medicijnen tegen antilichamen, maar kon toen geen commerciële partner vinden. Pogingen om federaal geld te krijgen voor de verdere ontwikkeling en aanleg van voorraden van zijn coronamedicijn waren niet succesvol.
Coronavirusteam
Snijder, Canard en Neyts zijn samen met Rolf Hilgenfeld, hoofd van het coronavirusteam van het Instituut voor Moleculaire Geneeskunde van de Duitse Universiteit van Lubeck, belangrijke pioniers van het trans-Europese netwerk van wetenschappers die sinds de eerste SARS-epidemie hebben samengewerkt rond coronavirussen. Zij maakten deel uit van drie veelbelovende grensoverschrijdende projecten, medegefinancierd door de EU met een totaalbedrag van 30 miljoen euro, die de weg hadden kunnen banen naar een doeltreffende reactie op covid. Elk project was de logische voortzetting van het vorige: SARS-DTV (2004-2007), Vizier (2004-2009) en Silver (2010-2015).
‘Het overkoepelende principe van die vroegere projecten is dat we in vredestijd niet kunnen voorspellen welke ziekteverwekker zal opduiken, maar dat we kunnen wel voorzien dat die zal behoren tot een virusfamilie waarvan we het epidemisch potentieel hebben vastgesteld. Zoals de coronavirussen, waarvoor we in 2012 in het Midden-Oosten een tweede waarschuwing kregen met MERS-Cov’, aldus Neyts. ‘Ons doel was dus om voor elk van die families op basis van hun biologische structuur en hun zwakke punten een brede set krachtige antivirale middelen te ontwikkelen. Ik weet zeker dat dit mogelijk was en nog steeds is.’
‘Eerst hebben we met Vizier de virusdoelmoleculen gekarakteriseerd, daarna wilden we met Silver remmers maken die zulke doelwitten precies konden raken’, aldus Hilgenfeld.
‘Het grote voordeel van antivirale middelen is dat ze de virusenzymen en andere belangrijke elementen remmen. Die muteren niet zo snel als de stekeleiwitten waarop vaccins zich richten. In tegenstelling tot die middelen moeten vaccins daarom altijd op maat worden ontwikkeld voor het exacte virus in kwestie. We weten hoe lang het duurde om vaccins aan te passen aan de omikronvariant’, aldus Snjider.
‘De kans dat een antiviraal middel tegen SARS-CoV-1 ook werkt op SARS-CoV-2 is zeer groot’, zei Canard. ‘Als we ten minste de veiligheid van onze moleculen voor SARS-Cov-1 hadden kunnen testen via fase 1 klinische proeven, dan hadden we, zodra SARS-CoV-2 opdook, direct naar fase 2 kunnen gaan in plaats van helemaal opnieuw te beginnen. Zo hadden we binnen zes maanden na het coderen van de virussequentie over remmers kunnen beschikken.’
De gemeenschappelijke droom van Snijder, Neyts en Canard leefde niet lang. Er waren andere crises, zoals ebola in 2014 en zika in 2015, en de EU nam geld weg van het coronavirusonderzoek om op die andere virussen te reageren. De website van de EC beweert trots dat er van 2007 tot 2019 meer dan 4 miljard euro is geïnvesteerd, waaronder meer dan 650 miljoen euro in onderzoek naar en innovatie van vaccins. En toch heeft al dat geld de ramp niet kunnen voorkomen.
Budgetten van lange duur
‘Om doeltreffend te zijn, moeten budgetten duurzaam worden gemaakt. Dat betekent dat openbare aanbestedingen moeten zorgen voor continuïteit van de onderzoeksinspanningen, door projecten te financieren die kunnen overgaan in andere projecten, precies zoals Vizier en Silver’, aldus Canard. ‘Maar toen de financieringsperiode van Silver voorbij was, vertelde de EC ons dat het niet de moeite waard was om verder te gaan. Er is veel gelobbyd door de wetenschap, zowel op nationaal als op EU-niveau, en blijkbaar heeft de structurele biologie voor antivirale middelen de race niet gewonnen.’
‘We hebben de EC informeel aanbevolen om met Silver 2 te starten, maar daar ging ze niet mee akkoord’, aldus Hilgenfeld. ‘Volgens mij zouden we veel beter voorbereid zijn geweest op covid, als ze geld hadden gegeven om ons project voort te zetten.’
‘Tot nu toe is er geen aanbesteding meer geweest die aansloot bij ons onderzoeksgebied, maar ik begrijp dat er ook andere belangen zijn. Het is onvermijdelijk dat de volgende crisis altijd de financiering van de vorige wegdrukt’, zei Snijder. ‘Het is bijna alsof beleidsmakers een slecht geweten hebben. Ze beseffen dat ze niet genoeg geïnvesteerd hebben om de verspreiding van een bepaalde ziekte te beperken, dus wordt er voor een paar jaar een enorme hoeveelheid geld beschikbaar gesteld. Dan stopt die financiering en zijn er weer andere crises.’
Te midden van de crisisescalatie in 2020 verstrekte de EC een noodfinanciering van 45,5 miljoen euro aan verschillende covid-responsprojecten. Een tiental daarvan richt zich op geneesmiddelen. ‘Al deze projecten lopen voor twee of drie jaar en zullen dan een manier moeten vinden om door te gaan. Dat zal moeilijk worden’, zei Snijder, die in samenwerking met Neyts, Canard en Hilgenfeld een van deze door de EU gefinancierde inspanningen coördineerde, Score geheten. Dat bouwde voort op de ervaring die hij met zijn collega's opdeed in eerder onderzoek dat jaren voor het opduiken van SARS-CoV-2 werd afgebroken.
‘Het probleem is dat de saaiste pandemie degene is die we hebben voorkomen’
Nieuwe projecten met dezelfde principes
De vier geneesmiddelenexperts nemen ook deel aan Care, een groter consortium dat streeft naar antivirale middelen tegen covid, gesteund door het Innovative Medicines Initiative (IMI), een publiek-privaat partnerschap tussen de EU (via Horizon 2022) en de European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA).
‘De meeste onderzoeksgroepen zijn sindsdien blijven samenwerken aan bepaalde onderwerpen, hoewel het zonder externe financiering moeilijker is om door te gaan’, aldus Snijder. ‘Ik wil voorkomen dat dit weer gebeurt door nieuwe middelen te vinden voor de doelen die we voor Score hebben gesteld en ze breder te maken dan alleen coronavirussen. Ik wil terug naar het Silver-concept.’
De in het kader van Score ontwikkelde remmers zijn deels gebaseerd op remmers die in de afgelopen twee decennia geïdentificeerd zijn, met name in studies naar het SARS-1- en MERS-coronavirus. Ook de algemene kennis over coronavirussen die in deze periode is opgedaan en die essentieel was voor het definiëren van geschikte virale geneesmiddelen heeft daaraan bijgedragen. ‘Dit toont aan hoe investeren in fundamenteel onderzoek uiteindelijk loont, maar dat wordt gemakkelijk vergeten. EU-programma’s zijn vaak gericht op kortetermijninvesteringen in plaats van op langetermijninvesteringen in onderzoek’, aldus Snijder.
‘Toen SARS-CoV-2 begon, zei iedereen ‘We hebben niets geleerd van SARS-1'. Nu is de vraag: trekken we echt lessen uit SARS-CoV-2 en bouwen we aan een preventiestrategie voor SARS-3 en voor andere groepen risicovirussen?’ aldus Snijder. ‘De paniek is nu weg. We kunnen reageren door te ontspannen en zeggen: ‘Ok, dit is voorbij, en we gaan gewoon afwachten tot de volgende crisis om de hoek komt kijken’. Of we gaan ervan uit dat er waarschijnlijk een nieuwe crisis zal komen. Dan kunnen we alle capaciteit die nu beschikbaar is gekomen gebruiken om alles tot in detail uit te werken. Met een duidelijk omschreven stappenplan en vastgelegde financiering, en met de vereiste klinische testen, zodat we geneesmiddelen hebben die we onmiddellijk kunnen inzetten wanneer ze nodig zijn. Uiteraard moeten we dat uitbreiden naar andere virussen dan coronavirussen.’
VIZIER - Vergelijkende structurele genomica van virale replicatie-enzymen
Het project VIZIER was gericht op het identificeren van potentiële nieuwe geneesmiddelen tegen RNA-virussen zoals coronavirussen. Het replicatiesysteem is de meest geconserveerde en essentiële virale component en bijgevolg een zeer aantrekkelijk doelwit voor antivirale therapie. De kernenzymen/proteïnen van de replicatiemachinerie werden geidentificeerd en vergeleken om strategieën voor virusremming te ontwerpen. Meer dan tweeduizend genoomsequenties werden ontcijferd, honderden relevante recombinante eiwitten gesynthetiseerd en meer dan tachtig kristalstructuren van virale replicatieve enzymdomeinen - potentiële antivirale geneesmiddelen - ontdekt. VIZIER was dus het ideale platform voor een specifiek programma voor de ontdekking van virale geneesmiddelen.
SILVER - Kleine molecule-remmers tegen opkomende en verwaarloosde RNA-virussen
Het project SILVER richtte zich op geselecteerde RNA-virussen waarvoor de ontwikkeling van geneesmiddelen essentieel wordt geacht, waaronder coronavirussen. De SILVER-wetenschappers hebben een belangrijk onderzoeksinitiatief naar screening voor moleculaire remmers afgerond. SILVER erkende dat het ontdekkingsprogramma realistisch gezien niet verder kon gaan dan het Proof of Concept (PoC) stadium, door aan te tonen dat geïdentificeerde virale remmers doeltreffend waren in vitro tests, niet makkelijk genetische resistentie induceren, en doeltreffend waren in vivo laboratoriummodellen. Effectieve, niet-toxische remmers die aan de criteria van dit PoC voldoen, moeten dus worden gepatenteerd en vervolgens in licentie worden gegeven aan farmaceutische of andere relevante bedrijven die over voldoende middelen beschikken. Zij kunnen ze door de klinische proeven loodsen en vervolgens op de markt brengen.
SCORE - Swift Coronavirus Therapeutics Response project
Het project SCORE moest de snelle verspreiding van SARS-Cov-2 bestrijden. Het doel was de replicatie van het coronavirus te begrijpen en te remmen door gebruik te maken van vijf op zich zelf staande benaderingen: FDA-goedgekeurde geneesmiddelen, aanpakken van virale RNA-synthese, remmen van coronavirusproteasen, verhinderen dat het virus binnendringt en nieuwe antivirale middelen ontwikkelen met een benadering vanuit de chemie. Het project leverde gedetailleerde informatie op over de werkzaamheid van 9.500 bestaande geneesmiddelen die in aanmerking kwamen om ook in te zetten tegen SARS-Cov-2. Het zorgde voor een diepgaande karakterisering van de structuur en functie van het coronavirus RNA-polymerasecomplex, een diepgaande karakterisering van de structuur en functie van het SARS-Cov-2-hoofdprotease, de karakterisering van de remmende eigenschappen en antivirale activiteit van bestaande en nieuwe α-ketoamideremmers van het coronavirus-hoofdprotease, en antivirale activiteit door remming van het SARS-CoV-2 Spike-eiwit.
Ook de EU ziet het in
Dat is precies de goede richting die de EU onlangs is ingeslagen. Het eindverslag van de workshop rond breedspektrum antivirale middelen, georganiseerd door het directoraat-generaal Onderzoek en Ontwikkeling van de EC en HERA (Health Emergency Preparedness and Response Authority), erkent dat ‘de ontwikkeling van breedspectrumantivirale geneesmiddelen voor de belangrijkste zorgwekkende virusfamilies niet langer buiten bereik ligt, en dat het geen twijfel lijdt dat de beschikbaarheid daarvan het verschil zal maken wanneer de volgende pandemie toeslaat’. Het document benadrukt de noodzaak van aanhoudende inspanningen van de industrie, ook bij gebrek aan een gegarandeerde markt, verduidelijkingen over het reguleringstraject en de snelle goedkeuring van multinationale protocollen voor klinische proeven, zoals de gezamenlijke actie van de EC en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) over covid-therapieën die in januari 2022 van start is gegaan.
Onderzoeksconsortia dingen nu mee naar de eerste oproep voor voorstellen die afgelopen januari is geopend. Snijder, Neyts en hun kompanen hun nieuwe gezamenlijke project, PanViPrep genaamd, in te dienen.
In overeenstemming met de doelstellingen die de initiatiefnemers van Vizier en Silver jaren geleden hebben geïnspireerd, zal de EC voorrang geven aan projecten gericht op breedspectrum antivirale middelen. Eerder goedgekeurde geneesmiddelen inzetten voor andere virussen met een groot epidemisch potentieel, hoort daarbij.
‘De rol van antivirale middelen, de eerste verdedigingslinie, lijkt nog steeds onderschat te worden’
In de schijnwerpers staan de ziekten op de lijst van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de HERA. De twee organisaties ondertekenden afgelopen december een nieuw partnerschap met een toewijzing van 15 miljoen euro in het kader van het EU4Health-programma 2021-27 om de capaciteit te vergroten op nationaal, regionaal en mondiaal niveau voor een betere paraatheid voor gezondheidscrises.
‘PanViPrep zal gebruikmaken van de toolbox die Score, Vizier en Silver hebben ontwikkeld om ons onderzoek te bevorderen en verbindingen te identificeren die gericht zijn tegen coronavirussen en andere virusfamilies met een epidemisch en pandemisch potentieel. We hopen dat de EC vervolgfinanciering zal verstrekken om met die moleculen door te gaan naar klinische proeven, als we binnen de financieringsperiode van vier jaar veelbelovende resultaten boeken.’
Zal het volstaan?
Snijder is bezorgd dat de geschiedenis zich kan herhalen. ‘De rol van antivirale middelen, die echt de eerste verdedigingslinie zouden kunnen zijn, lijkt nog steeds onderschat te worden’, zei hij. ‘Historisch gezien wordt prioriteit gegeven aan virale eiwitten, zoals die waarop vaccins zijn gericht, in vergelijking met virale enzymen (die vaak afwezig zijn in het virusdeeltje en alleen in de geïnfecteerde cel voorkomen). Dat betekent dat de doelwitten van antivirale geneesmiddelen minder goed worden bestudeerd en begrepen.’
De bezorgdheid is dat de beperkingen die aan de huidige EU-subsidieregeling zijn verbonden, de duurzaamheid op lange termijn van de toegekende projecten in gevaar kunnen brengen.
‘Het bedrag van 50 miljoen euro dat in het kader van het Horizon-programma wordt aangewend voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is natuurlijk zeer bescheiden in vergelijking met programma's als AViDD in de Verenigde Staten, maar de EU doet op dit moment toch heel goed werk’, aldus Ed Schmidt, senior project manager pandemische paraatheid bij het Leids Universitair Medisch Centrum, die samen met Snijder verantwoordelijk is voor een aantal grensoverschrijdende projecten.
Rolf Hilgenfeld, onderzoeker aan de Universität zu Lübeck in Duitsland, begon in 1998 met onderzoek naar coronavirussen, ruim voor de eerste SARS-uitbraak. Hij probeerde geneesmiddelen te ontwikkelen tegen de SARS-coronavirussen (SARS-Cov-1, MERS en SARS-Cov-2). Hij nam deel aan alle grote door de EU gefinancierde projecten. Zijn eerste onderzoek naar SARS werd gefinancierd door de Duitse Onderzoeksstichting, maar werd tegengehouden door de wetenschappelijke adviesraad van de universiteit van Jena waar hij toen werkte. In het beginstadium van zijn geneesmiddelenontwikkeling identificeerde hij de structuur van een potentiële remmer van het SARS-virus en vergeleek dat met alle cysteïneproteaseremmers die op dat moment beschikbaar waren. Hij zag een overeenkomst met een remmer tegen verkoudheid die Pfizer aan het ontwikkelen was. Structurele elementen van deze verbinding werden bijna twintig jaar later gebruikt in Pfizer's Paxlovid, dat nu wordt aanbevolen voor de behandeling van milde en matig ernstige gevallen van COVID-19. Hilgenfeld heeft zijn verbindingen verder ontwikkeld. Hij is er onlangs ook in geslaagd om zijn breedspectrum coronavirusremmer in licentie te geven aan een biotechbedrijf, waarmee hij uiteindelijk zijn langverwachte doel heeft bereikt.
Frank Grosveld, onderzoeker bij de afdeling Celbiologie van het Erasmus MC in Nederland, nam deel aan het Zoonotic Anticipation and Preparedness Initiative (ZAPI), gesteund door het door de EU gefinancierde Innovative Medicines Initiative (IMI). Het project had tot doel platforms op te zetten die klaar zouden zijn om vaccins en monoklonale antilichamen in productie te nemen tegen coronavirussen die drie zoönotische ziekten veroorzaken die in het verleden zijn voorgekomen: MERS-Cov, Schmallenbergvirus en Riftdalkoortsvirus. Grosvelds team ontwikkelde samen met het team van Bosch aan de Universiteit Utrecht een reeks antilichamen die aan alle drie de virussen zouden binden. Die hebben namelijk hetzelfde stekeleiwit. In 2018 legde hij zijn kruisreactieve antilichamen in de vriezer. Na de SARS-Cov-2 uitbraak in China, in januari 2020, werd het antilichaam 47d11 eerst getest op dieren en daarna op menselijke cellen. Het bleek covid-19 te kunnen blokkeren. Al in 2018 sprak Grosveld met farmaceutische bedrijven om de antilichamen van ZAPI af te nemen voor verdere ontwikkeling. Maar niemand was geïnteresseerd en Grosveld kon de productie van antilichamen 47d11 niet vóór de pandemie starten.
Meer recent ontwikkelden ze een krachtiger anti-SARS-CoV-2 antilichaam 87G7, als onderdeel van een nieuw Europees project genaamd Monoklonale antilichamen tegen COVID-19 (MANCO), dat in mei afliep. Het project bouwt verder op de technologie die werd ontwikkeld tijdens ZAPI. Dit antilichaam blokkeert de meeste virusstammen.
Maar de oproep voor voorstellen waarop het PanViPrep team heeft ingezet ondersteunt alleen preklinisch werk, proof-of-concept studies en vroege veiligheidsproeven. Dat betekent dat er geen geld is voor fase Iib en fase III-studies, die cruciaal zijn om het potentiële succes van een antiviraal geneesmiddel vast te stellen. Terwijl fase IIa-studies een uitbreiding zijn van fase I, en dus gericht zijn op dosisbepaling en veiligheidsprofiel, omvat fase IIa al studies om te ontdekken of het geneesmiddel de gewenste werkzaamheid heeft.
‘Efficiëntieonderzoek, het duurste onderdeel van de ontwikkeling en goedkeuring van geneesmiddelen, wordt zelden gedekt door de EU. Volgens de algemene opvatting is dat tegenwoordig een taak van de industrie. Toch kan fase IIb gemakkelijk worden uitgevoerd met behulp van een EU-subsidie. De kosten daarvan zijn relatief laag, namelijk ongeveer 1 miljoen euro (voor de werving van patiënten, het nemen van monsters en de analyse, opslag, behandeling en karakterisering van de monsters). Het proefcentrum moet er dan wel mee instemmen zonder winstoogmerk te werken (en de salarissen van het proefpersoneel uit eigen zak betalen)’, aldus Schmidt.
‘Score eindigde in september 2022, dus zelfs als ons nieuwe projectvoorstel succesvol is, hebben we een gat van minstens een jaar in de financiering, tenzij we andere geïnteresseerde partijen vinden’, zei Snijder. ‘En als we aanvullende financiering hebben gevonden, zullen we onze verbindingen hoe dan ook naar een farmaceutisch bedrijf moeten brengen dat kan investeren in de verder onderzoek en de ontwikkeling, want geen enkele universiteit kan zich dat veroorloven’, aldus Snijder.
‘We kunnen echter nog steeds proberen sommige van onze Score-activiteiten onder te brengen in Care.’ Binnen Care worden de fasen I en II van klinische proeven inderdaad medegefinancierd door bedrijven. ‘Dat project duurt vijf jaar en wordt gecoördineerd door de farmaceutische industrie, die er hopelijk belang bij heeft de korte financieringsperiode van de EU verder te verlengen.’
Dit artikel kwam tot stand met steun van Fonds Pascal Pascal Decroos voor bijzondere journalistiek.
