De klinische studies naar covidvaccins zijn niet ontworpen om aan te tonen dat de vaccins beschermen tegen de ernstigste vormen van covid-19. Hoe erg is dat?
Sommige covidvaccins die het verst zijn gevorderd konden mooie resultaten voorleggen. Het vaccin van Pfizer en BioNtech bleek eerst voor negentig procent effectief, een cijfer dat later werd bijgesteld naar 95 procent. Het vaccin van het Amerikaanse biotechbedrijf Moderna Therapeutics klokt af op een effectiviteit van 94 procent. Veel beter dan verhoopt, maar wat betekent het precies?
‘De studies lijken ontworpen om in zo weinig mogelijk tijd de makkelijkste vraag te beantwoorden, niet de meest relevante vragen’
‘Zullen de covid-19 vaccins levens redden? De klinische studies zijn niet ontworpen om het ons te vertellen’, schreef de Amerikaanse expert in geneesmiddelenonderzoek Peter Doshi (University of Maryland) in het vakblad The British Medical Journal (BMJ). ‘De studies zijn niet ontworpen om aan te tonen dat de vaccins leiden tot minder hospitalisaties, opnames op de afdeling intensieve zorg, of sterfte.’ De studies kijken namelijk naar het aantal gevallen van covid-19, ongeacht de ernst van het ziekteverloop. Proefpersonen met symptomen worden getest, en aan het eind van de rit vergelijken onderzoekers het aantal gevallen in de gevaccineerde groep en de controlegroep die een placebo kreeg. ‘De studies lijken ontworpen om in zo weinig mogelijk tijd de makkelijkste vraag te beantwoorden, niet de meest relevante vragen’, aldus Doshi in een andere BMJ-bijdrage.
Waarom is dat zo? Het is om te beginnen wat de geneesmiddelenautoriteiten eisen. Het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) vraagt een met een labtest bevestigd geval van covid-19, ongeacht de ernst, als zogenoemd primair eindpunt – de belangrijkste parameter die moet worden onderzocht. Een klinische studie wordt zo opgezet dat ze toelaat om statistisch onderbouwde uitspraken te doen over het primaire eindpunt. Het EMA beveelt wel aan om ook de doeltreffendheid tegen ernstige covid-19 te proberen bepalen, als zogenoemd secundair eindpunt, waarover uitspraken statistisch minder onderbouwd zijn. De reden daarvoor is dat een ernstig verloop van de ziekte veel zeldzamer is. Een studie die de effectiviteit tegen ernstige covid-19 wil aantonen, zou bijgevolg veel omvangrijker moeten zijn dan de huidige studies, waar nu al tienduizenden mensen aan deelnemen.
Vijf golven verder
‘Ongeveer vijf procent van de infecties kent een ernstig verloop’, zegt vaccinoloog Isabel Leroux-Roels (UZ Gent). ‘Studies zouden dus twintig keer groter moeten zijn, terwijl het nu al een enorme uitdaging is om die allemaal tegelijk in goede banen te leiden. We moeten rekening houden met wat praktisch haalbaar is. Als we moeten wachten op statistisch waterdichte informatie over harde eindpunten zoals hospitalisaties of sterfte, zijn we vijf golven verder.’
Voorlopig ziet het er als volgt uit. De studie van Pfizer, met ruim 43.000 proefpersonen, telt 170 positieve gevallen, 8 in de gevaccineerde groep, 162 in de controlegroep. Van de tien ernstige gevallen, vond er slechts één plaats in de gevaccineerde groep. In de Moderna-studie, met 30.000 deelnemers, kregen 196 mensen covid-19, 11 in de gevaccineerde groep en 185 in de placebogroep. Dertig proefpersonen werden ernstig ziek en één patiënt overleed, allen in de placebogroep. ‘Daar zou ik toch wat meer data over willen zien’, zegt Doshi via e-mail. ‘De persberichten zeggen niets over eventuele hospitalisaties, dus het is niet duidelijk hoe ‘ernstig’ die gevallen echt zijn.’
‘Het is de vraag hoe waarschijnlijk het is dat de studies zullen blijven lopen als het vaccin al beschikbaar is’
Vaccin-expert Corinne Vandermeulen (UZ Leuven) wijst erop dat ervaring met andere vaccins leert dat een vaccin dat in staat is een mild ziekteverloop te vermijden, ook ernstige ziekte voorkomt. ‘Of dat ook voor dit coronavirus zo zal zijn, weten we inderdaad niet zeker’, zegt Vandermeulen. ‘Het is wel zo dat in de lopende studies het ziekteverloop nauwgezet wordt opgevolgd. De studies zullen nog een hele tijd doorlopen, ook na markttoelating. Alle vrijwilligers worden nog minimaal een jaar en in de meeste gevallen voor twee jaar opgevolgd om meer te leren over de duur van de bescherming en de veiligheid. Naarmate er onder de deelnemers meer positieve gevallen zijn, ook met ernstig verloop, zullen we daar met enige vertraging meer over leren.’
Komt die informatie dan niet te laat, als vaccins inmiddels al op de markt zijn? Vaccin-expert Patrick Soentjens (Instituut voor Tropische Geneeskunde) wijst erop dat we de vaccins meer dan één keer zullen nodig hebben. ‘Als blijkt dat het ene vaccin effectiever is tegen een ernstig verloop van de ziekte, of betere resultaten geeft in specifieke bevolkingsgroepen, kunnen we onze vaccinatieprogramma’s daaraan aanpassen. Ik verwacht dat er mettertijd slechts een paar spelers overblijven.’
Ethisch verantwoord?
‘De vraag is hoe waarschijnlijk het is dat de studies nog lang zullen kunnen doorlopen nadat een vaccin officieel is goedgekeurd’, zegt Doshi. ‘Daarom is het volgens mij beter de goedkeuring uit te stellen tot die belangrijke vragen zijn beantwoord. Wie een hoog risico loopt en daar niet op kan wachten, zou via een speciaal programma het nog niet officieel goedgekeurde vaccin al kunnen toegediend krijgen. Je kan mensen immers niet dwingen om aan zo’n studie te blijven deelnemen, en als het vaccin beschikbaar is, verwacht ik dat velen eruit zullen stappen.’
Een delicate kwestie, erkent Soentjens. ‘Maar al bij al is het aantal mensen in de placebogroepen beperkt. En naarmate meer mensen gevaccineerd worden, lopen ook zij als gevolg van groepsimmuniteit minder risico. Als we goede data willen, is het belangrijk dat die studies lang genoeg blijven doorlopen.’
'Op de totale bevolking gaat het inderdaad om een beperkt aantal', merkt Leroux-Roels op. 'Maar per studie hebben we het toch over 15.000 à 20.000 mensen. Die mogen niet benadeeld worden. Zodra er vaccins op de markt komen, zal men verplicht zijn de blindering op te heffen, zodat wie in de placebogroep zit zich kan laten vaccineren als ze dat wensen. Zo verlies je natuurlijk je placebogroep.' Dan nog data verzamelen over de doeltreffendheid tegen ernstige covid-19 wordt bij gebrek aan controle moeilijk, erkent Leroux-Roels. 'Je kan wel nog controleren of het aantal ernstige gevallen bij de deelnemers verschilt van wat je in de bevolking ziet.'
‘We hebben nu eenmaal dringend een vaccin nodig, en dus moeten we wat pragmatisch zijn’
‘Laat ons wachten op de publicaties over de studies en de ruwe data die de komende weken worden verwacht’, zegt Soentjens. ‘Daar zullen we nog extra informatie uit kunnen halen over bijwerkingen en doeltreffendheid tegen ernstige covid-19. Nee, de studies zijn niet perfect. Maar je moet dat afwegen tegen het leed in onze ziekenhuizen en de enorme impact op onze maatschappij. We hebben nu eenmaal dringend een vaccin nodig, en dus moeten we wat pragmatisch zijn.’
