Het griepvirus is een geval apart. In tegenstelling tot andere infectieziektes, zoals waterpokken en mazelen, hebben volwassenen er een zwakkere immuunreactie tegen dan kinderen. Hoe komt dat?
Kinderen hebben het niet onder de markt als het op infectieziektes aankomt. Ze brengen hun dag door op school, waar ze volop virussen en bacteriën kunnen oppikken, maar ze hebben nog niet het repertoire aan antistoffen dat hun ouders een leven lang hebben opgebouwd. Voor de meeste infecties, van waterpokken tot mazelen, loont het dus volwassen te zijn.
Griep is een ander verhaal. Studies van de grieppandemie uit 2009 toonden aan dat de immuniteit tegen de gewone seizoensgriep piekt bij jonge kinderen, daalt bij mensen van middelbare leeftijd en opnieuw stijgt bij ouderen. Volwassenen mogen doorheen hun leven dan meer zijn blootgesteld aan de ziekte, op de oudste groep na hebben ze om één of andere reden een zwakkere immuunreactie.
Deze opmerkelijke observatie zet biologen natuurlijk aan het denken. Een griepinfectie begrijpen is allesbehalve eenvoudig, maar we leren stilaan bij, dankzij mathematische modellen die het immuunsysteem simuleren. Deze modellen laten ons toe te onderzoeken hoe vroegere blootstellingen aan griepvirussen onze latere immunologische reacties op nieuwe infecties kunnen beïnvloeden, en hoe het beschermingsniveau kan veranderen met de leeftijd.
Zo ontrafelen we langzaam de processen die onze afweer tegen griep vormgeven. De opgedane kennis geeft ook nieuwe steun aan een eigenaardige hypothese – meer dan 50 jaar geleden voor het eerst bedacht en bekend als de antigene erfzonde – over waarom de lichaamsreactie op griep de nadruk legt op virussen uit de kindertijd. Deze inzichten helpen ons begrijpen waarom sommige populaties zo onverwachts hard leden onder vorige uitbraken en kunnen eventueel dienen om beter nieuwe stammen te kiezen voor toekomstige vaccins.
Een epidemisch model
Tot op vandaag keken de meeste mathematische modellen van ons immuunsysteem niet naar de lichaamsreactie op het griepvirus, omdat die besmetting zo moeilijk valt te simuleren. In de plaats daarvan lag de focus op virussen als de mazelen, die zo weinig veranderen dat ze een levenslange immuniteit teweegbrengen. Wanneer iemand herstelt van de mazelen of er tegen gevaccineerd wordt, herkent het immuunsysteem de proteïnen op het virusoppervlak, maakt er antistoffen tegen en richt zijn aandacht op deze proteïnen, genaamd antigenen, om latere indringers te neutraliseren.
Als mensen een zekere kans hebben om elk jaar de mazelen te krijgen kan men verwachten dat de afweer (gemeten via antistoffen in het bloed) geleidelijk toeneemt met de jaren – zoals blijkt uit verschillende labstudies bij verschillende leeftijdsgroepen. Een manier om zo’n verklaring te testen is door middel van een wiskundig model, dat ons toelaat effecten van biologische processen te onderzoeken waarvan het moeilijk of zelfs onethisch zou zijn om ze te reproduceren in echte experimenten. Zo kunnen we zien hoe een besmetting de immuniteit van een populatie beïnvloedt zonder opzettelijk mensen te besmetten.
In het meest eenvoudige epidemisch model is een populatie verdeeld in drie onderdelen: mensen die ontvankelijk zijn voor een infectie, mensen die ziek werden, en zij die herstelden van de aandoening en er dus immuun voor zijn. Epidemioloog Roy M. Anderson, zoöloog Robert M. May en hun collega’s gebruikten in de jaren 1980 zulke modellen om de leeftijdsverdeling van immuniteit te bestuderen bij ziektes als mazelen. Hoewel het model in drie delen het algemene patroon weergaf, vonden zij dat in de werkelijkheid de afweer sneller toenam bij de jonge leeftijdsgroepen. Misschien was dat omdat kinderen meer contacten met anderen hadden (en dus meer blootstellingen aan ziekteverwekkers) dan mensen uit oudere leeftijdsgroepen? De onderzoekers testten die theorie door deze variatie in hun model in te sluiten. En inderdaad, als ze kinderen een hoger besmettingsrisico gaven was het mogelijk om de geobserveerde veranderingen in immuniteit per leeftijd te recreëren.
Helaas is het bij griep niet zo eenvoudig. Griepvirussen muteren snel, wat wil zeggen dat hun antigenen jaarlijks van uiterlijk kunnen verschillen, in tegenstelling tot het mazelenvirus. Daardoor kan het lichaam moeite hebben om een nieuwe stam te herkennen. Om die reden vragen griepvaccins met tussenpozen van een paar jaar een update.
Wanneer ik voor het eerst het opmerkelijke patroon voor griepafweer in de data van 2009 opmerkte, met verminderde immuniteit bij personen van middelbare leeftijd, vroeg ik me af of de grote snelheid in mutatie van het griepvirus – samen met intens sociaal contact tussen kinderen – een verklaring kon zijn. Omdat jonge mensen aan veel infecties worden blootgesteld ontwikkelen ze vaak goede en langdurige immuniteit tegen het grootste deel van de virussen die in hun jeugdjaren circuleerden. In het geval van de griep ontwikkelen kinderen antistoffen tegen de antigenen van de specifieke griepvirussen die ze op dat moment tegenkomen, net zoals voor de mazelen.
Wanneer ze de school achter zich laten ontmoeten mensen gemiddeld minder volk en krijgen ze dus minder regelmatig de griep. Die verandering in blootstelling betekent dat volwassenen bij nieuwe aanvallen rekenen op de antistoffen die ze als kind opbouwden. Maar omdat griepvirussen veranderen overtijd zullen hun “oude” antilichamen minder effectief nieuwe stammen herkennen. Vandaar dat men kan verwachten dat het niveau van natuurlijke bescherming daalt in volwassenen van middelbare leeftijd. De latere stijging in immuniteit bij ouderen kan dan weer verklaard worden doordat ze vaker dan de jongere volwassenen een griepspuitje krijgen, wat hun antistoffen up-to-date houdt.
______________________________________________________
Het mechanisme achter het mysterie
Wanneer het menselijk lichaam een virus overwint kan het immuunsysteem meestal een levenslange bescherming bieden tegen toekomstige infecties van hetzelfde pathogeen. Daarom hebben volwassenen normaal gesproken een betere bescherming dan kinderen en worden ze minder vaak ziek. Maar dat is niet zo bij de griep. Immuniteit groeit doorheen de kindertijd, zoals verwacht, maar op middelbare leeftijd worden mensen kwetsbaarder. Een mogelijke verklaring is dat het immuunsysteem een soort blinde vlek ontwikkelt bij griep, waarbij ons lichaam verwacht dat latere infecties van het snel veranderende virus lijken op de vorige. Omdat het immuunsysteem de sterkste reactie behoudt voor wat in feite gedateerde bedreigingen zijn, heeft het er meer moeite mee om latere infecties te overwinnen.
______________________________________________________
Tenminste, dat was de theorie. Maar hoe ze te testen? Omdat griep zo variabel is, is het veel moeilijker er een mathematisch model voor te bouwen dan voor de mazelen. Zelfs als een persoon immuun is voor één stam kan hij of zij maar gedeeltelijk immuun zijn voor een andere stam en helemaal ontvankelijk voor een derde. Om de immuniteit te bestuderen moesten we bijgevolg precies bijhouden aan welke combinatie van griepstammen mensen werden blootgesteld en in welke volgorde.
Samen met Julia Gog, toen mijn promotor aan de University of Cambridge, probeerde ik de reusachtige hoeveelheden mogelijke infectiegeschiedenissen per individu behapbaar te maken. We realiseerden ons dat, als individuen een zekere waarschijnlijkheid hadden om elk jaar de griep te krijgen, de mogelijkheden om aan eender welke twee stammen te worden blootgesteld onafhankelijk van elkaar zouden moeten zijn. Met andere woorden: blootstelling aan stam A zou de kans om te worden blootgesteld aan stam B niet mogen beïnvloeden. Dat maakte de mogelijke combinaties van infecties bij een individu simpeler om te reconstrueren.
Maar onze eerste resultaten waren niet wat we verwachtten. Het model beweerde koppig dat een persoon die was blootgesteld aan eender welke stam nadien net méér kans had om een andere griepstam op te lopen. Het was alsof het model zei dat geraakt worden door bliksem je meer kans gaf griep te krijgen – een absoluut absurde conclusie.
De reden bleek simpel: we hadden geen rekening gehouden met de leeftijd van de personen. Omdat infecties aan een tamelijk consistente snelheid plaatsvinden heeft een persoon meer kans een om minstens één besmetting op te lopen naarmate hij ouder wordt. Een ouder individu heeft ook meer kans te zijn blootgesteld aan een tweede griepstam.
Met een nieuw model begonnen we te simuleren hoe de afweer van het lichaam tegenover griep veranderde doorheen de tijd. Het doel was data te verzamelen die we konden testen tegenover levensechte patronen. Samen met de mutatie van het virus doorheen de jaren namen we aan dat het risico op infectie bij elke leeftijdsgroep afhing van het aantal sociale contacten tussen en binnen verschillende leeftijdsgroepen, zoals is gebleken uit populatie-onderzoeken.
Zelfs met die veranderingen kon ons model, dat veronderstelde dat de dip in immuniteit bij mensen met middelbare leeftijd voortkwam uit minder blootstellingen, niet de werkelijke daling reconstrueren. Het toonde wel dat kinderen een sterkere immuniteit ontwikkelen dat volwassenen, maar waar de echte daling van antistoffen lijkt te beginnen tussen vijf en tien jaar vond bij in ons model de daling plaats tussen 15 en 20 jaar, nadat mensen de school hadden verlaten.
Erfzonde
Terwijl ik het griepleeftijdspatroon probeerde uit te puzzelen praatte ik met veel mensen over het ruimere probleem om immuniteit in een model te gieten. Ik sprak in het bijzonder met Andrea Graham, immunoloog aan de Princeton University, die me het concept van de antigene erfzonde bijbracht. Ik vroeg me af of deze hypothese ons model kon helpen realistischere resultaten te produceren en, omdat het idee controversieel was, of de inlijving ervan al dan niet de plausibiliteit kon aantonen.
Net als het bijbels concept is de antigene erfzonde het verhaal van de eerste ontmoeting tussen een naïef wezen (het immuunsysteem) en een gevaarlijke bedreiging (een pathogeen). In de immunologische versie is het lichaam zo gekenmerkt door zijn eerste succesvolle tegenaanval tegen een griepvirus dat elke volgende infectie deze originele antistoffen opnieuw activeert. Het lichaam maakt deze antilichamen zelfs aan wanneer het een pathogeen tegenkomt met een lichtjes andere antigenenreeks, waardoor ons immuunsysteem geen voorraad andere antistoffen aanmaakt die de infectie efficiënter kunnen bestrijden.
Viroloog Thomas Francis Jr. kwam het probleem voor het eerst tegen in 1947. Ondanks een groot vaccinatieprogramma in het voorgaande jaar waren studenten aan de University of Michigan ziek geworden van een nieuwe maar gerelateerde griepstam. Wanneer Francis de immuniteit tegen de vaccinstam vergeleek met de afweer tegen het nieuwe virus vond hij dat de studenten wel antilichamen bezaten die de vaccinstam effectief konden bekampen, maar niet het virus dat ze een jaar later opliepen.
Francis vermoedde dat het immuunsysteem geen antistoffen ontwikkelt voor elk nieuw virus dat het tegenkomt, maar in de plaats daarvan dezelfde reactie reproduceert voor gelijkaardige virussen die het al kent. Kortom, voorgaande stammen en de volgorde waarin mensen ze krijgen kunnen erg belangrijk zijn om te bepalen hoe goed een persoon latere uitbraken van het steeds variërende griepvirus aankan. Francis noemde het fenomeen de “antigene erfzonde” – misschien, zoals epidemioloog David Morens en zijn collega’s later suggereerden, ‘in religieuze eerbied voor de schoonheid van wetenschap, of uit duivelsachtig genoegen voorzien door de martini-pauzes waar hij zo verzot op was.’
Gedurende de jaren 1960 en 1970 vonden onderzoekers meer bewijs van de antigene erfzonde in mensen en andere dieren terwijl de jaren erna andere studies het bestaan ervan in twijfel trokken. In 2008 bekeken onderzoekers aan Emory University en collega’s het niveau van antistoffen bij vrijwilligers die griepspuitjes hadden gekregen. Ze ontdekten dat hun immuunsysteem effectief de virusstam van het vaccin aankon en besloten dat de antigene erfzonde ‘niet algemeen lijkt voor te komen bij normale, gezonde volwassenen die een griepvaccinatie krijgen.’ De daaropvolgende jaren, daarentegen, ontdekte een andere groep aan de Emory university, geleid door immunoloog Joshy Jacob, dat volledige infectie in muizen met een levend griepvirus – in vergelijking met een niet-actief virus zoals in een vaccin – de immuunreacties voor komende stammen kon belemmeren, wat opnieuw suggereerde dat de antigene erfzonde een belangrijke rol speelt tijdens natuurlijke griepinfecties.
Jacob en collega’s linkten de antigene erfzonde aan B-geheugencellen. Deze cellen vormen een onderdeel van het immuunsysteem: tijdens een infectie zijn ze geprogrammeerd om een specifieke bedreiging te herkennen en antistoffen daartegen te produceren. Sommige B-geheugencellen blijven in het lichaam na de ziekte, klaar om meer antilichamen uit te spuwen mocht dezelfde bedreiging terugkomen. Volgens Jacob en zijn collega’s kunnen infecties met levende griepvirussen eerder bestaande geheugencellen tot actie aanzetten dan nieuwe B-geheugencellen aan te maken. Als je vorig jaar met de griep besmet raakte en dit jaar een lichtjes ander virus oppikt, kunnen de B-geheugencellen, omdat ze vorig jaar al het gelijkaardige virus zagen, van de griep af geraken voordat het lichaam tijd heeft om nieuwe B-geheugencellen te ontwikkelen die specifiek de stam van dit jaar kunnen aanpakken – en ze dus beter kunnen herinneren. Het lijkt alsof het immuunsysteem er meer op vertrouwt oude verdedigingen te stutten dan nieuwe te genereren, zeker als de oude strategie redelijk goed werkt en sneller is.
Tijdens de laatste fases van mijn doctoraat pasten we ons model aan om de antigene erfzonde te simuleren. Deze keer dook de kenmerkende afname in immuniteit in onze simulatie op, op het moment dat het in de werkelijkheid ook gebeurt – na de leeftijd van ongeveer zeven jaar, wanneer mensen oud genoeg zijn om minstens één griepinfectie te hebben meegemaakt. Vanaf dan suggereerde ons model dat eerdere infecties de bouw van effectieve antistoffen vertraagde. Het is nog niet compleet duidelijk wat de stijging in immuniteit bij de oudste groep veroorzaakt. Het kan gedeeltelijk het resultaat zijn van de stijgende vaccinatiegraad bij die bevolkingsgroep, of misschien dat de individuen al zo lang leven dat de antigenen van nieuwe griepstammen waar ze aan worden blootgesteld zo verschillend zijn dat ze door het immuunsysteem niet langer verward kunnen worden met virussen uit hun kinderjaren. In ieder geval suggereren onze bevindingen dat de antigene erfzonde verantwoordelijk is voor de opmerkelijk sterkte afweer bij jonge mensen, eerder dan het aantal sociale contacten (en dus kansen op blootstelling).
Blinde vlekken
Nu we er van overtuigd waren dat de antigene erfzonde het immuunprofiel van een volledige populatie kan vormgeven, wilden we onderzoeken het ook de grootte van een uitbraak konden beïnvloeden. In sommige simulaties creëerde ons model grote epidemies, zelfs als het nieuwe virus niet bijzonder verschilde van de stam van het voorgaande jaar. Het leek dat de antigene erfzonde hiaten achterliet in de immuniteit van bepaalde leeftijdsgroepen: hun immuunsysteem had de verkeerde antistoffen aangemaakt als reactie op de nieuwe infectie.
Het beste historische bewijs dat dit idee ondersteunde kwam uit 1951, toen de griep door de Engelse stad Liverpool ging in een golf sneller en dodelijker dan de beruchte Spaanse griep-pandemie van 1918. Zelfs de twee latere grieppandemies van 1957 en 1968 staken er bleek tegen af. Toch is het niet duidelijk wat de uitbraak zo erg maakte.
De meest logische verklaring was dat de stam uit 1951 erg verschillend moest zijn van de stam die in 1950 circuleerde en dat daarom het immuunsysteem van de meeste mensen geen effectief antwoord had op het virus. Maar daar was weinig bewijs van. Nog opmerkelijker was dat de grootte van de epidemie in het Verenigd Koninkrijk en daarbuiten verschilde afhankelijk van de locatie. Sommige plekken, zoals Engeland (en dan vooral Liverpool) en Wales kregen het hard te verduren terwijl op andere plaatsen, zoals in de Verenigde Staten, de sterfte weinig verschilde van voorgaande jaren. Meer recentelijk onderging het Verenigd Koninkrijk hevige griepepidemies in 1990 en 2000, opnieuw met weinig bewijs dat het virus opmerkelijk verschillend was in die jaren.
Ons mathematisch model kon de omstandigheden herscheppen gelijkaardig aan die van de griepuitbraken van 1951, 1990 en 2000. Wanneer de antigene erfzonde werd verondersteld op te duiken, kon de volgorde waarop verschillende griepstammen een bepaalde leeftijdsgroep ziek had gemaakt regelen hoe goed de groepsleden toekomstige griepinfecties konden afweren. Anders gezegd: als het op griep aankomt kan elke geografische locatie haar eigen uniek immuunprofiel hebben, subtiel verschillende van haar buren, met unieke “blinde vlekken” in de immuniteit. Hevige uitbraken als diegene in Liverpool werden mogelijk veroorzaakt door zulke blinde vlekken, die andere regio’s niet hadden doordat ze een verschillende antigene erfzonde hadden meegemaakt.
De antigene erfzonde verfijnen
Onderzoek naar griepimmuniteit focust vaak op specifieke zaken, zoals de effectiviteit van een specifiek vaccin of de grootte van een epidemie in een bepaald jaar. Maar deze problemen zijn slechts een onderdeel van een veel grotere vraag: hoe ontwikkelen en behouden we immuniteit tegenover de griep en andere virussen die hun antigene make-up doorheen de tijd veranderen – en kunnen we die informatie gebruiken om betere vaccins te ontwikkelen?
Projecten als FluScape in zuid-China, dat griepverspreiding onderzoekt, beginnen het probleem aan te pakken. Een voorlopige analyse, gepubliceerd in 2012 door Justin Lessler van de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health en zijn collega’s, suggereert dat het concept van de antigene erfzonde mogelijk moet worden verfijnd. Eerder dan dat de immuunreactie wordt voorgeschreven enkel door de eerste stam dat een individu tegenkomt, vonden de onderzoekers bewijs dat immuniteit een hiërarchie volgt. Ze denken dat de eerste stam waar iemand mee wordt besmet de hoogste “functie” in de immuunreactie krijgt, waarna de volgende stam een wat zwakkere reactie genereert, gevolgd door een nog zwakker antwoord op de derde stam. Zulke hiërarchie zou enkel van toepassing zijn op erg veranderlijke virussen, zoals het griepvirus.
Omdat FluScape werkt met bloedstalen die recent werden genomen konden Lessler en zijn collega’s niet onderzoeken hoe het antistoffenniveau veranderde doorheen de tijd. In augustus 2013 keken onderzoekers aan de Icahn School of Medicine at Mount Sinai echter naar een serie bloedstalen die gedurende twintig jaar van 40 mensen waren genomen. Hun resultaat ondersteunt het idee van antigene hiërarchie: elke nieuwe griepinfectie verhoogde het niveau van de antilichamen tegen eerder tegengekomen stammen. Individuen hadden daardoor een sterkere immuunreactie tegen virussen die ze eerder in hun leven waren tegengekomen dan diegene waar ze later mee geconfronteerd werden.
De voorbije jaren werkte ik samen met het FluScape-team om patronen te onderzoeken in nieuwe data uit China. Een voordeel van zo’n werk kan zijn dat het ons helpt bepalen welke stammen in het griepvaccin van volgend jaar moeten – een beslissing die maanden op voorhand wordt gemaakt. Met nieuwe modellen en betere data beginnen we langzamerhand manieren te vinden om te ontwarren hoe individuen en populaties immuniteit tegenover de griep opbouwen. En als het verleden ons iets heeft geleerd, dan is het zeker dat we onderweg nog meer verrassingen tegenkomen.
