Wat onze lichaamssappen ons vertellen

Bloed is het lichaamssap bij uitstek voor het opsporen en opvolgen van ziektes. Het meten van het suikergehalte bij mensen met diabetes is een bekend voorbeeld. Een bloedonderzoek biedt een schat aan informatie die veel verder reikt dan wat er nu standaard gecontroleerd wordt. Bloed bevat namelijk ook andere moleculen die ons waardevolle inzichten kunnen bieden over onze gezondheid. Een fascinerend voorbeeld hiervan is celvrij RNA. Dit zijn stukjes genetische informatie die in de bloedbaan circuleren en afkomstig zijn van onze eigen lichaamscellen of van externe factoren zoals bacteriën en virussen. Toch is bloed niet steeds het meest geschikte lichaamssap voor het opsporen van ziektes. Dit werd bijvoorbeeld duidelijk tijdens de Covid-19-pandemie. Hoewel RNA van het SARSCoV2-virus in bloed kan worden gedetecteerd, vereist het grootschalig testen een lichaamssap dat makkelijker kan worden verzameld en verwerkt. Speeksel en neusslijm blijken geschiktere alternatieven. In dit licht rijst de vraag welke RNA-moleculen zich schuilhouden in onze lichaamssappen en welke informatie deze moleculen ons kunnen geven over onze gezondheid.

Bloed, zweet en tranen

Om hierin inzicht te krijgen start doctoraatstudent Eva Hulstaert in 2017 in het OncoRNALab een waar titanenwerk: de verzameling van twintig verschillende lichaamssappen. Het opzetten van een dergelijke collectie vergt heel wat voorbereidend werk. Een ethisch comité evalueert eerst of de studie voldoet aan alle wetgeving, kwaliteits- en veiligheidsnormen en of deelnemers goed worden geïnformeerd over de studie en eventuele lichamelijke ongemakken. Verder gaat het comité na of de inzichten waartoe de studie kan leiden opwegen tegen deze mogelijke ongemakken en ook of de anonimiteit van de deelnemers wordt gewaarborgd. Daarnaast is er een veilige en georganiseerde opslag van de stalen nodig, een biobank.

Ook dat gaat gepaard met bergen administratie zodat alle gegevens rond de collectie van elk staal beschikbaar zijn voor onderzoek. Verschillende factoren kunnen namelijk de resultaten beïnvloeden: het tijdstip van staalafname, hoe snel het staal wordt verwerkt en specifieke eigenschappen van de donor zoals leeftijd en geslacht. Bovendien vraagt het zoeken naar deelnemers ook wel wat vindingrijkheid. Zo staan kersverse mama’s nu eenmaal niet met honderden aan te schuiven voor het afkolven van moedermelk voor wetenschappelijk onderzoek. Het op poten zetten van een dergelijke collectie gaat dus voor onderzoekers gepaard met bloed, zweet en tranen, nog voor de eigenlijke staalverzameling is gestart.

Sappen in alle maten, kleuren en geuren

Ook de verzameling van de lichaamssappen is uitdagend. Voor sommige sappen gaat dit relatief makkelijk, zoals voor speeksel, slijmen, urine, sperma en stoelgang, maar de collectie van tranen en zweet vergt toch enige fysieke inspanning. ‘Ik zal nooit vergeten hoe ik verschillende mensen met steriele papiertjes in de ogen tot tranen toe bewogen heb en hoe ik hen tot verzuring toe in het zweet heb laten fietsen op de rollen – allemaal om de collectiemethodes en isolatietechnieken voor celvrij RNA op punt te kunnen stellen’, aldus Hulstaert.  De verzameling van andere lichaamssappen vereist dan weer een medische handeling zoals de collectie van oogkamervocht, gal, maagvocht, hersenvocht, gewrichtsvloeistof en bloedplasma en –serum. Daarnaast wordt soms eerst een steriele vloeistof, zoals een zoutoplossing, in het lichaam gebracht om daarna de mix van lichaamssap en vloeistof te oogsten. We spreken van spoelvloeistof of lavage fluid. Dat is bijvoorbeeld het geval bij spoelvloeistof uit de longen voor het verzamelen van slijmen uit de diepere luchtwegen of uit de baarmoeder en eileiders.  Tot slot zijn er ook lichaamssappen die enkel voorkomen onder specifieke omstandigheden. Ze kunnen gelinkt zijn aan een gezondheidsprobleem zoals een pancreascyste die vocht bevat of een vochtophoping in de buik. Andere lichaamssappen maken dan weer deel uit van de cyclus van het leven, denk aan sappen die aangemaakt worden rond de zwangerschap en geboorte: vruchtwater, colostrum – de moedermelk die wordt geproduceerd de eerste dag van de bevalling – en melk. Het menselijk lichaam herbergt vele vloeibare schatten aan informatie, al dan niet verborgen.

RNA opzuiveren en lezen

In tegenstelling tot onze weefsels die grote hoeveelheden RNA bevatten, is de hoeveelheid RNA in lichaamssappen beperkt. Bovendien bevatten onze lichaamssappen enzymen die celvrij RNA maar al te graag inkorten of zelfs helemaal afbreken. Dit bemoeilijkt het uitlezen van de RNA’s. Toch wordt steeds meer onderzoek uitgevoerd naar deze sappen, omdat ze vaak makkelijker en meerdere keren bij eenzelfde persoon kunnen worden verzameld.  Net die eigenschappen maken lichaamssappen uitermate geschikt voor het opvolgen van ziekteprocessen en behandelingen. Met recente gevoelige technieken kunnen we gelukkig toch nog de kleine stukjes genetische informatie in de sappen vangen en bestuderen. Hierbij wordt het celvrij RNA eerst uit de sappen opgezuiverd en massaal gekopieerd om voldoende signaal te hebben om uit te lezen via gespecialiseerde toestellen, genaamd sequencers. RNA bestaat uit een opeenvolging van slechts vier verschillende bouwstenen, voorgesteld als de letters A, C, G en U. De specifieke volgorde van deze bouwstenen bepaalt de identiteit en dus de functie van elk RNA. Het resultaat is een enorme hoeveelheid aan letterreeksen die ons meer vertellen over welke RNA’s in die lichaamssappen ronddrijven en in welke verhouding.

Echo’s van het lichaam

De RNA-familie is heel divers. Boodschapper-RNA is het meest gekende type en vormt een tussenproduct in de omzetting van DNA naar eiwitten. Er zijn echter ook heel wat RNA’s die zelf niet tot eiwitten leiden, zogenaamde niet-coderende RNA’s, en toch diverse functies in ons lichaam vervullen. Hiervan bestaan verschillende types, zoals lange niet-coderende RNA’s, circulaire RNA’s en microRNA’s. MicroRNA’s zijn slechts 22 letters lang en spelen een belangrijke rol in verschillende ziekteprocessen. De onderzoekers die dit type RNA ontdekten, mochten er dit jaar zelfs de Nobelprijs voor Geneeskunde voor in ontvangst nemen.  Een eerste vaststelling van het onderzoek is dat elk van de bestudeerde sappen alle types RNA bevat, maar dat grote verschillen bestaan in de totale hoeveelheid RNA. Zo circuleert er in sperma en tranen tot vijf keer meer RNA dan in hersenvocht, het lichaamssap met het minste RNA. Bloedplasma en -serum vormen potentieel interessant materiaal om algemene ziektesignalen op te sporen, aangezien bloed door het hele lichaam stroomt en in contact staat met verschillende organen. Toch is dit niet het sap dat het meeste RNA bevat. Integendeel, bloedplasma zonder bloedplaatjes staat zelfs in de top drie van laagste hoeveelheid RNA van alle bestudeerde lichaamssappen. 

De hoeveelheid en de opgepikte RNA-types zijn één ding, de vraag is uiteraard ook of het RNA in de lichaamssappen ons iets kan leren over ons lichaam en dat lijkt het geval. Zo is er voor bloedplasma een duidelijke aanreiking van RNA’s afkomstig uit de milt – een heel goed doorbloed orgaan dat ook instaat voor het aanmaken en afbreken van bloed. Daarnaast komt een duidelijk prostaatsignaal naar voor in sperma en urine van mannen. Op die manier kunnen onze lichaamssappen een weerspiegeling zijn van wat er gaande is in organen die er nauw mee in contact staan. Dat biedt dan weer kansen om specifieke ziekten op te sporen en op te volgen. Uit hetzelfde onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat slijm van patiënten met chronisch obstructief longlijden (COPD) veel meer RNA bevat dan slijm van gezonde mensen. De RNA’s die het sterkst verschillend zijn tussen patiënten en gezonde mensen zijn bovendien gelinkt aan het ziekteverloop van COPD. Bij urine van mensen met en zonder blaaskanker is er dan weer een duidelijk verschil in signaal van enkele RNA’s die eerder al vernoemd waren als merker voor blaaskanker. Uit verder onderzoek met spoelvloeistof van baarmoeder en eileiders blijkt dan weer dat het sap RNA’s afkomstig van eierstokken en eileiders bevat en dat dat RNA-repertoire verschilt tussen gezonde vrouwen en vrouwen met eierstokkanker. Naast het oppikken van RNA’s afkomstig van onze eigen lichaamscellen, zit in verschillende sappen ook bacterieel en viraal RNA. Stoelgang, zweet, speeksel en slijmen bevatten de grootste hoeveelheden bacterieel RNA.

Een vloeibaar kompas?

Verder onderzoek moet nu uitwijzen of deze RNA’s in lichaamssappen daadwerkelijk kunnen gebruikt worden als kompas voor het opsporen van bepaalde ziektes. Er is nog een lange weg te gaan, maar intussen werken meerdere onderzoekers verder aan mogelijke toepassingen. Zo zijn studies lopende naar het gebruik van RNA uit sperma voor het opsporen van prostaatkanker, stoelgang voor het identificeren van bacteriële RNA’s en RNA uit tranen voor het opsporen van specifieke oogziektes. Daarnaast is er ook het praktische aspect. Op dit moment gebeurt de staalverzameling nog in een heel gecontroleerde ziekenhuis- of onderzoeksomgeving. In een recent opgestart citizenscienceproject in het OncoRNALab wordt nu onderzocht of het ook mogelijk is om bepaalde lichaamssappen bij jezelf te verzamelen en vervolgens te gebruiken voor celvrij RNA-onderzoek. Wie weet zal je ooit vanuit je zetel een druppeltje bloed kunnen prikken, dat afgeven aan je arts of zelfs opsturen en even later een gedetailleerde update krijgen over je ziekte.