‘Zou dit uit ons lab kunnen komen?’ Shi Zhengli is op een conferentie in Shanghai wanneer ze eind december 2019 telefoon krijgt van haar baas aan het Wuhan Institute of Virology (WIV). Enkele verdachte gevallen van longontsteking in Wuhan lijken te wijten aan een nieuw coronavirus. Batwoman, door haar collega’s vaak zo genoemd omwille van haar jarenlange onderzoek naar coronavirussen in vleermuizen, moet de zaak verder onderzoeken. In maart 2020 vertelt ze aan Scientific American hoe bovenstaande vraag door haar hoofd flitst. Maar de genetische analyse van het nieuwe coronavirus levert geen match op met de virussen in de collectie van haar lab. ‘Dat was een pak van mijn hart’, aldus Shi. ‘Ik had dagen geen oog dicht gedaan.’ 

Intussen is het meer dan een jaar geleden sinds in Wuhan de eerste gevallen opdoken van wat later covid-19 zou gaan heten. De oorsprong van het SARS-CoV-2-virus is nog steeds niet opgehelderd. De toenmalige Amerikaanse president Trump was er al vroeg in de pandemie van overtuigd dat het nieuwe coronavirus uit een Chinees lab afkomstig was, al dan niet met opzet. Is het idee dat SARS-CoV-2 uit een lab zou kunnen komen dan geen van de pot gerukte complottheorie? 

Dat het virus met slechte bedoelingen zou zijn gecreëerd, is een scenario dat geen enkele wetenschapper serieus neemt. Maar dat het virus per ongeluk uit een lab zou zijn ontsnapt, of dat een wetenschapper tijdens veldwerk geïnfecteerd raakte, is volgens sommige experts nog steeds een valabele hypothese die verder moet worden onderzocht. Begin maart riepen enkelen onder hen in een open brief op tot een grondig en onafhankelijk onderzoek. 

‘Dit gaat gewoon om het principe dat wanneer iets ongewoons gebeurt je ook rekening moet houden met onwaarschijnlijke verklaringen’, twitterde de gerenommeerde Amerikaanse epidemioloog Marc Lipsitch (Harvard University). Ook andere gerespecteerde wetenschappers zoals Jesse Bloom, die de evolutie van virussen bestudeert aan het Fred Hutch-instituut, wijzen erop dat de labhypothese nog steeds op de tafel ligt, en een objectieve discussie verdient. Microbioloog David Relman schreef eind vorig jaar in het vakblad PNAS dat het noodzakelijk is om ‘onaangename mogelijkheden’ te bestuderen, aangezien we de volgende pandemie niet kunnen vermijden zonder de oorzaken van de huidige te kennen. 

De meeste wetenschappers gaan ervan uit dat SARSCoV-2 een natuurlijke oorsprong heeft. Het komt dan ofwel rechtstreeks uit vleermuizen, ofwel heeft het via een tussengastheer de sprong naar mens gemaakt. 

Zo ging het ook bij het eerste SARS-virus in 2003, met een tussenstop in civetkatten. Al vrij snel bleek toen uit bloedtests die antilichamen opsporen dat veel koks en mensen die dieren verhandelden tot de eerste geïnfecteerden behoorden. Kort daarna werd een bijna identiek virus in civetkatten gevonden. De oorsprong van het virus – vleermuizen – was toen nog niet bekend. Nu is het andersom. We weten dat de nauwste verwanten van SARS-CoV-2 in vleermuizen voorkomen. De vraag is hoe en waar het virus in de mens is beland. 

In hetzelfde interview met Scientific American zegt Shi dat ze ‘nooit had gedacht dat zoiets in Wuhan zou gebeuren’. De bekendste vindplaatsen van coronavirussen in vleermuizen bevinden zich namelijk in zuidelijke provincies zoals Guangdong en Yunnan, meer dan 1.000 kilometer verderop. 

Aanvankelijk waren de ogen gericht op de Huanan-markt, waar diverse diersoorten worden verhandeld. Een deel van de eerste covid-19-patiënten had echter geen link met de markt. Het virus lijkt ook al enkele weken in Wuhan te hebben gecirculeerd voordat het de kop opstak op de markt. Bovendien testten op de markt verhandelde dieren negatief op aanwezigheid van het virus, net als onderzochte dieren op de kwekerijen die de markt bevoorraadden. Eerder dan de ‘bron’ van de pandemie zou de markt dus ook gewoon een drukke plek kunnen zijn waar het virus zich goed kon verspreiden. 

Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor grootschalige circulatie van SARS-CoV-2 buiten Wuhan. Na ruim een jaar en na tests op tienduizenden wilde en gekweekte dieren is er nog geen directe voorouder van SARS-CoV-2 gevonden. Idem voor een tussengastheer. 

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) besluit dat SARS-CoV-2 ‘op het moment dat het werd gedetecteerd al goed was aangepast aan menselijke verspreiding’. ‘Dat blijkt onder meer uit het feit dat het vrij lang heeft geduurd voor we besmettelijkere varianten zagen opduiken’, zegt de Nederlandse coronavirusexpert Peter Rottier, emeritus hoogleraar aan de Universiteit Utrecht. 

De nauwst bekende verwant van SARS-CoV-2 is RaTG13, een vleermuiscoronavirus waarmee het virus 96,2 procent van het genoom deelt. Een verschil dat te groot is om een directe voorouder te kunnen zijn. Wetenschappers vermoeden dat beide virussen zo’n veertig jaar geleden uit een gemeenschappelijke voorouder zijn ontstaan. 

SARS-CoV-2 vertoont enkele belangrijke verschillen met RaTG13. Het zogenoemde receptorbindend domein (RBD), een onderdeel van het befaamde stekeleiwit, is anders. Daardoor is SARS-CoV-2 beter in staat om te binden op de menselijke ACE2-receptor, een eiwit op onze cellen. Daarnaast zit er in dat stekeleiwit een zogenoemde furine klievingssite. Die korte RNA-sequentie laat het stekeleiwit toe om zich op die plek te splitsen, waardoor het beter doorheen de celwand kan dringen. Beide eigenschappen lijken cruciaal voor het infecteren van menselijke cellen. 

Voor die goede aanpassing zijn verschillende natuurlijke verklaringen. ‘Een voorganger van het virus circuleerde mogelijk al langer in de mens, zonder ernstige symptomen te veroorzaken’, zegt Rottier. ‘Tot die mutaties onderging die wél tot ernstige ziekte leidden, waardoor het virus op de radar verscheen. Een andere mogelijkheid is dat een voorganger zich al voor de sprong naar de mens aanpaste in een tussengastheer met soortgelijke ACE2-receptor.’ 

Maar, zo werpen sommige aanhangers van de labhypothese op: waarom vinden we die nauwe verwanten dan niet? ‘De hamvraag is: hoe komt het virus aan die typische eigenschappen, die niet voorkomen in zijn nauwste verwanten?’, zegt Nikolai Petrovksy (Flinders University). De Australische immunoloog tekende mee voor de eis om een onafhankelijk onderzoek naar de labhypothese op te zetten. ‘En die vraag blijft vooralsnog onbeantwoord. Dat er ondanks intensief zoeken nog geen directe voorouder is gevonden, zou er weleens kunnen op wijzen dat die niet in de natuur te vinden is.’ 

Eerdere zoönotische epidemieën leren dat het vaak jaren duurt om de oorsprong te achterhalen. In sommige gevallen, zoals bij ebola, is de precieze gang van zaken nog steeds niet opgehelderd. ‘Het klopt dat we de onmiddellijke voorouder van SARS-CoV-2 nog niet hebben gevonden’, zegt viroloog David Robertson (University of Glasgow). ‘Dat betekent niet dat dit virus in een lab is gemaakt, maar dat we harder moeten zoeken.’ 

‘De zoektocht heeft tot dusver wel duidelijk gemaakt dat de eigenschappen van SARS-CoV-2 ook in andere coronavirussen voorkomen’, zegt Robertson. Zo vertoont het receptorbindend domein van in schubdieren aangetroffen coronavirussen sterke overeenkomsten met dat van SARS-CoV-2. Recent onderzoek van Robertson in het tijdschrift PLOS Biology doet vermoeden dat het vermogen om te binden op de ACE2-receptor van mensen een oud kenmerk is, dat verschillende coronavirussen delen. ‘Het lijkt erop dat SARS-CoV-2 een vrij generalistisch virus is’, zegt viroloog Philippe Lemey (KU Leuven), die aan de studie meewerkte. ‘Het is niet specifiek aan de mens aangepast. Het is in staat om verschillende diersoorten te infecteren. Wij zijn er daar helaas een van. Dat het virus zo gemakkelijk naar andere dieren kan overspringen, zoals bleek uit de uitbraken op nertsenkwekerijen, ondersteunt die hypothese. En het opduiken van besmettelijkere varianten wijst erop dat er wel degelijk nog ruimte voor verbetering was.’ 

En die furine klievingssite dan? Die komt voor zover bekend niet bij andere SARS-achtige virussen voor. ‘Maar vier van de zeven coronavirussen die bij de mens voorkomen, waaronder MERS, hebben die eigenschap onafhankelijk van elkaar wel verworven’, zegt evolutionair bioloog en biostatisticus Tom Wenseleers (KU Leuven). ‘Dat wijst erop dat natuurlijke selectie dat kenmerk bevoordeelt.’ In Nature Communications meldden wetenschappers onlangs nog dat ze in Thailand coronavirussen in vleermuizen vonden die over een deeltje van de klievingssite van SARS-CoV-2 beschikken. 

‘Hoe meer we de diversiteit aan coronavirussen verkennen, hoe duidelijker het wordt dat dit virus niet zo bijzonder is’, zegt Sophie Gryseels (UAntwerpen), die onderzoek doet naar de opkomst en evolutie van zoönotische virussen. Het is bekend dat coronavirussen er hun hand niet voor omdraaien om via zogenoemde recombinatie stukjes genetisch materiaal met elkaar uit te wisselen. Dat kan gebeuren wanneer virussen elkaar in dezelfde gastheer tegen het lijf lopen, met een nieuw, hybride virus als resultaat. 

Wetende dat we slechts een schijntje van de diversiteit aan coronavirussen in de natuur hebben bemonsterd, gaan de meeste wetenschappers ervan uit dat we nauwere verwanten van SARS-CoV-2 en de mogelijke tussengastheer vroeg of laat wel een keer tegen het lijf zullen lopen. 

Dat een natuurlijke oorsprong het meest waarschijnlijk is, betekent volgens sommige experts niet dat een laboorsprong onmogelijk is. In een overzichtsartikel in Environmental Chemistry Letters komen Franse onderzoekers tot de conclusie dat het op basis van de huidige informatie simpelweg onmogelijk is om te besluiten of SARS-CoV-2 het resultaat is van een natuurlijk proces of een lablek. De eigenschappen die virussen via natuurlijke processen potentieel gevaarlijker kunnen maken voor de mens, zijn namelijk precies ook daarom het onderwerp van virologisch onderzoek. 

Zo bouwden onderzoekers in het eerste SARS-virus een furine klievingssite in, om het effect daarvan te onderzoeken. Uit publicaties blijkt dat wetenschappers aan het Wuhan Institute of Virology in het verleden betrokken waren bij dat soort ‘gain of function’-onderzoek. Daarbij ga je na wat het effect is van bepaalde genetische wijzigingen aan een virus op pakweg de besmettelijkheid of het vermogen om nieuwe soorten te infecteren. De onderzoekers bouwden bijvoorbeeld een ander stekeleiwit in bij coronavirussen om te bekijken wat er dan gebeurt met het vermogen om menselijke cellen te infecteren. 

Bij een tweede type onderzoek, zogenoemde passage-experimenten, wordt een virus gekweekt in dieren of in een celcultuur die bestaat uit menselijke of ‘vermenselijkte’ diercellen. Doel is nagaan in hoeverre het zich aan een nieuwe gastheer kan aanpassen. Beide types onderzoek geven wetenschappers inzicht in welke virussen in staat kunnen zijn om de sprong naar de mens te maken, en wat daarvoor nodig is. Het is ook het soort werk dat een onschuldig virus potentieel gevaarlijker kan maken. 

Sommige wetenschappers wijzen erop dat SARSCoV-2 in celculturen al snel zijn befaamde klievingssite verliest. ‘Dat is niet wat je verwacht als het virus het resultaat zou zijn van passage-experimenten’, zegt viroloog Piet Maes (KU Leuven). ‘Dat dit virus mensenwerk zou zijn lijkt mij verre van evident, maar het valt niet uit te sluiten.’ 

Het zou in elk geval niet de eerste keer zijn dat een virus uit een lab per ongeluk tot besmetting leidt. Zo ‘ontsnapte’ het eerste SARS-virus twee keer uit het National Institute of Virology in Beijing in 2004, en ook uit labs in Taiwan en Singapore. In Amerikaanse laboratoria waren er incidenten met ebola en het Marburgvirus. 

Vorig jaar citeerde het Amerikaanse dagblad The Washington Post uitgelekte verslagen van inspecteurs. Die maakten zich zorgen om de veiligheid in het WIV, waar ook onderzoek met Amerikaanse fondsen werd uitgevoerd. De inspecteurs wezen onder meer op ‘een serieus tekort aan goed getrainde technici en onderzoekers.’ 

In Wuhan bevinden zich naast het WIV nog andere instituten die aan virusonderzoek doen, zoals het Wuhan Centre for Disease Control and Prevention. Het WIV is daarvan het meest gerenommeerde. De eerste meldingen van covid-19 gebeurden praktisch voor de deur van enkele onderzoeksinstituten en van het grootste Chinese coronaviruslab. Volgens de aanhangers van de labhypothese is dat op zijn minst opmerkelijk te noemen. 

Als SARS-CoV-2 het resultaat zou zijn van experimenteel onderzoek, dan zouden de wetenschappers moeten hebben beschikt over nauw verwante virussen als vertrekpunt. Die zouden ze bovendien niet met de internationale wetenschappelijke gemeenschap hebben gedeeld. Ook hun experimenten zouden ze stil moeten hebben gehouden. 

Dat een voordien publiek toegankelijke virusdatabase van het WIV in september 2019 offline werd gehaald, voedt de speculaties. Critici wijzen ook op de ‘opmerkelijke’ communicatie door de WIV-onderzoekers tot dusver. In de Nature-paper waarin ze SARS-CoV-2 voor het eerst beschrijven, reppen ze met geen woord over de furine klievingssite. Nochtans was die niet eerder aangetroffen in een ander SARS-achtig virus. ‘Het is alsof je een eenhoorn vindt en bij de beschrijving niets zegt over zijn hoorn’, vindt moleculair bioloog Alina Chan (Broad Institute), een van de meest vocale verdedigers van de labhypothese. 

In de bewuste paper wijzen Shi en haar collega’s op de verwantschap met RaTG13. Wat ze niet vermelden, is dat ze dat virus in 2013 vonden in vleermuizen in een oude kopermijn. Op die plaats liepen een jaar eerder zes mensen een onbekende longziekte op. Drie van hen stierven aan de gevolgen ervan. Ze vermelden evenmin dat ze in 2016 al een paper over het virus publiceerden. Ook daarin blijft de context achterwege. Die geschiedenis wordt pas opgehelderd in een addendum bij hun Nature artikel in november. 

Over hoe verdacht dat allemaal is, zijn de meningen verdeeld. ‘Dat de nauwst bekende verwant van SARS CoV-2 gevonden is in een mijn waar mensen een niet verklaarde pneumonie opliepen, lijkt mij toch belangrijke informatie’, zegt Wenseleers. ‘Niet verwijzen naar eerder eigen werk daarover grenst aan fraude.’ Gryseels heeft meer clementie. ‘De onderzoekers hebben in een enorm drukke periode zeer snel een grote hoeveelheid gegevens over het virus verwerkt en gedeeld. Het doel van die paper was ervoor zorgen dat wetenschappers over de hele wereld snel opsporingstests konden ontwikkelen.’ 

In het Nature-addendum vertellen de onderzoekers dat ze al in 2018 over het volledige genoom van RaTG13 beschikten. ‘Dat toont aan dat ze wel degelijk dingen in hun database hebben zitten waarover we niets weten’, besluit Chan. Verwonderlijk is dat ook niet, vindt ze. ‘Dit is het lab met de grootste collectie vleermuiscoronavirussen ter wereld. Het kan jaren duren voor je genoeg materiaal hebt voor een wetenschappelijke paper. Het
is een illusie te denken dat alles wat ze hebben gedaan bekend is.’ 

In januari reisde een internationaal team wetenschappers op aansturen van de WHO naar China. Samen met Chinese collega’s zouden ze onderzoek verrichten naar de oorsprong van de covid-19-pandemie. Eind maart verscheen hun langverwachte rapport. 

Bij een bezoek aan het WIV verzekerde directeur Yuan Zhiming het team ervan dat zijn instituut niet over nauw met SARS-CoV-2 verwante virussen beschikt. Er zouden ook geen incidenten hebben plaatsgevonden die tot een besmetting van een onderzoeker konden leiden. Bijgehouden bloedmonsters van de onderzoekers bevatten volgens de WIV-baas geen antilichamen tegen SARSCoV-2. In een interview met Science vertelt Shi dat er aan haar lab geen gain of function-experimenten plaatsvonden waarover niet is gepubliceerd. 

In haar recent gepubliceerde rapport bestempelt de WHO-missie de labhypothese als ‘extreem onwaarschijnlijk’. Die omschrijving oogst kritiek omdat het team het mandaat niet had voor een grondig onderzoek. Missieleider Peter Ben Embarek had het op een eerdere persconferentie over ‘lange, openhartige discussies’ met de WIV-onderzoekers die ‘het best geplaatst zijn om antwoorden te geven op alle vragen en claims te ontkrachten’. Maar ‘enkel afgaan op informatie van de mensen die alles te verliezen hebben wanneer ze bewijs onthullen, komt nog niet in de buurt van een degelijk onderzoek’, reageerde David Relman daarop in The Washington Post. 

‘Hierover klaarheid scheppen vereist een formele audit’, zegt Wenseleers. ‘Al is het zo lang na datum onwaarschijnlijk dat zoiets nog veel zou opleveren. Dit had in januari vorig jaar moeten gebeuren.’ Het meest waarschijnlijke scenario volgens Wenseleers is dat iemand op het Chinese platteland via een dier geïnfecteerd raakte met een voorloper van het coronavirus. Vervolgens in troduceerde die patiënt het virus in Wuhan. ‘Toch vind ik dat we met de huidige kennis en beschikbare informatie alle zinnige hypotheses nog moeten openlaten.’ 

‘Het beste dat ze hadden kunnen doen, is al veel eerder een groep experts toelaten en volledig open kaart spelen’, vindt ook Rottier, die goede relaties heeft met de wetenschappers aan het WIV en er in oktober 2019 nog op bezoek was. ‘Ik ken ze als zeer toegewijde en professionele onderzoekers. Maar deze twijfels kunnen enkel worden weggenomen wanneer een onafhankelijk team toegang krijgt tot hun virusdatabases en labjournaals, die gedetailleerd beschrijven wat er allemaal is gedaan. Deze WHO-missie ademt politieke compromissen.’ 

Opvallend: WHO-directeur-generaal Tedros Adhanom Ghebreyesus benadrukte bij de voorstelling van het rapport dat ‘alle hypotheses op tafel blijven’. Hij vermeldde ook de moeilijkheden die het team had ondervonden om toegang te krijgen tot ruwe data. Over de labhypothese zei Ghebreyesus dat ‘het onderzoek niet grondig genoeg was’. ‘Hoewel het team besluit dat deze hypothese het minst waarschijnlijk is, vraagt dit om verder onderzoek. Mogelijk zijn extra missies met gespecialiseerde experts nodig.’ 

De kans dat China alsnog open kaart zal spelen, lijkt onbestaande. ‘Je kunt er niet omheen dat China niet het meest transparante land is dat niets met de oorzaak van deze pandemie te maken wil hebben’, zegt Chan. ‘Dat er zaken worden toegedekt, is plausibeler dan volledige transparantie. Maar het land is niet hermetisch van de buitenwereld afgesloten, en deze pandemie zal nog decennialang het voorwerp van onderzoek zijn. Dat doet mij hopen dat we ooit de waarheid zullen kennen.’

Dit artikel verschijnt ook in Eos magazine.