Wanneer we herinneringen oproepen, worden ze versterkt. Dat komt door veranderingen in de structuur van genetisch materiaal.
Foto: Onderzoekers hebben ontdekt dat geheugenvorming verband houdt met grootschalige veranderingen in de chromatine van zenuwcellen. In deze doorsnede van de hersenen van een muis is de gele structuur bovenaan de hippocampus: het gebied in de hersenen waar nieuwe herinneringen worden opgeslagen. Het geel onthult dat er engramcellen aanwezig zijn die actief waren bij zowel de vorming als het oproepen van een herinnering. (Met toestemming van Asaf Marco, Li-Huei Tsai, en hun collega’s.)
De naam 'engram' werd meer dan een eeuw geleden door zoöloog Richard Semon gegeven aan het fysieke spoor dat een herinnering in de hersenen wel moet achterlaten. Je kunt het vergelijken met een voetafdruk. Inmiddels begrijpen neurowetenschappers al beter hoe onze hersenen precies herinneringen vormen.
Wanneer een herinnering wordt gevormd, worden specifieke hersencellen geactiveerd. Diezelfde hersencellen worden gereactiveerd telkens als de herinnering opnieuw wordt opgeroepen, waardoor de verbindingen tussen de betrokken neuronen versterken en de herinnering in het geheugen wordt geprent. Herinneringen die we vaak oproepen, blijven daarom goed bewaard, terwijl andere vervagen. Maar wat zich precies binnenin onze neuronen afspeelt dat die veranderingen teweegbrengt, blijft onduidelijk. Ten minste, tot nu toe.
Engramcellen in kleur
Neurowetenschappers wisten al dat een herinnering niet onmiddellijk wordt gevormd, en dat het herinneren ervan op zich cruciaal is om ze in de hersenen vast te zetten. Nu hebben onderzoekers aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT) ook ontdekt hoe een belangrijk deel van dat proces effectief in zijn werk gaat. Ze onderzochten het op moleculaire schaal in de chromosomen van engramcellen.
In het genoom van muizen brachten ze een fluorescerende marker, die oplichtte wanneer een welbepaald gen – Arc genaamd – tot uiting kwam. Dat trainden ze de dieren op een bepaalde locatie om bang te zijn voor een specifiek geluid, en brachten ze hen enkele dagen later terug naar die locatie om de herinnering opnieuw te activeren. In het hersengebied dat de hippocampus wordt genoemd, verkleurden dan de engramcellen die de herinnering vormden en opriepen. Zo konden de wetenschappers nadien in een autopsie de engramcellen gemakkelijk onder de microscoop onderscheiden van andere hersencellen.
In de kernen van de engramcellen zagen de onderzoekers dat wanneer de herinnering werd gevormd, de architectuur van de chromatine – de verzameling DNA en regulerende eiwitten waaruit chromosomen bestaan – lichtjes was veranderd. Delen van de chromatine hadden zich gereorganiseerd, opdat genen gemakkelijker in actie konden komen om een herinnering te versterken en te behouden. ‘Eigenlijk kun je het volledige proces van geheugenvorming zien als een vorm van voorbereidend werk’, zegt Li-Huei Tsai, directeur van het Picower Institute for Learning and Memory, die mee verantwoordelijk was voor de studie.
Opwarming voor een work-out
Die conclusie was niet vanaf het begin van het experiment duidelijk. Net nadat de herinnering was gevormd, waren er nog geen grote verschillen in de manier waarop de engramcellen hun genen tot expressie brachten. Maar de onderzoekers merkten wel al enkele structurele veranderingen op in de chromatine van de cellen. Bepaalde delen van het DNA verschoven, waardoor ze niet langer bedekt waren door chromatine-eiwitten en andere stukjes DNA. Op die manier werden de genen in dat DNA toegankelijker voor enhancers: genetische elementen die de activering van genen bevorderen.
Een paar dagen later zagen de onderzoekers meer veranderingen. Het DNA had zich verder herschikt, waardoor veel van de enhancers dichter kwamen te liggen bij de specifieke genen waarop ze waren gericht. Toch was de genexpressie nog steeds niet drastisch veranderd. 'Ik was op dat moment echt ontmoedigd’, zegt hoofdauteur Asaf Marco, een postdoc bij het MIT. 'Het hield helemaal geen steek.'
'Het volledige proces van geheugenvorming kun je zien als een vorm van voorbereidend werk'
Maar toen ze de muizen opnieuw in de omgeving plaatsten waar de herinnering oorspronkelijk was gevormd, volgde een golf van genexpressie. De structurele veranderingen in enhancers kwamen overeen met die activeringspatronen, met sterkere verbindingen tussen de betrokken neuronen tot gevolg. Pas toen realiseerde Marco zich dat die veranderingen in de structuur van de chromatine de cellen eigenlijk voorbereidden om de herinneringen te versterken wanneer ze werden opgeroepen.
'Je kunt het bijna zien als een opwarming voor een work-out', zegt Steve Ramirez, een assistent-professor hersen- en psychologische wetenschappen aan de Universiteit van Boston. Terwijl we een herinnering vormen, bereiden engramcellen zich voor om genen tot expressie te brengen die verbindingen tussen de cellen zullen creëren en versterken. Maar cellen kunnen die onderliggende veranderingen pas ten volle benutten wanneer de herinnering opnieuw wordt opgeroepen. ‘Ze staan klaar om in actie te schieten en het proces van herinnering mogelijk te maken’, zegt hij. ‘Dat idee is erg verleidelijk om te geloven.’
Vermoedens bevestigd(?)
De afgelopen tien jaar kregen verschillende onderzoeksgroepen naar engrammen al het vermoeden dat structurele veranderingen in de chromatine de cel stimuleerden om herinneringen te vormen en op te slaan. 'We dachten het allemaal, maar dit is een geweldig artikel dat het effectief laat zien', zegt Iva Zovkic, een assistent-professor in de psychologie aan de Universiteit van Toronto.
Bovendien werd het concept in de studie onderbouwd met nieuwe soorten bewijs: de fase van geheugenvorming werd gescheiden van die van herinnering, om zo te zien wanneer de structurele veranderingen precies een rol spelen. ‘Dat is een veel directere manier om het te laten zien, dan alles wat eerder is gedaan,' aldus Zovkic.
Volgens Ramirez hebben nieuwe technologieën die genetische en cellulaire veranderingen op zeer kleine schaal kunnen analyseren, de afgelopen jaren een renaissance in de engram-neurowetenschappen teweeggebracht. Moleculaire veranderingen in hersensystemen aan gedrag koppelen is iets dat pas recent mogelijk werd. 'Een van de spannendste dingen aan dit artikel was dat het echt inzoomde op dit ongekende niveau', zegt hij. 'Het is echt magisch om dit soort resolutie te zien.'
'Momenteel negeren we 95 procent van het genoom’
Toch kunnen zelfs de meest geavanceerde tools geheugenvorming bij levende dieren niet zo nauwkeurig opvolgen, zo ook bij mensen. Deze processen werden geobserveerd bij muizen, dus de kans bestaat dat menselijke cellen niet dezelfde patronen volgen wanneer ze complexere en overlappende herinneringen coderen. 'In dit stadium is het erg moeilijk om te evalueren hoeveel hiervan vertaald kan worden naar menselijk onderzoek', zegt Shawn Liu, een assistent-professor fysiologie en cellulaire biofysica aan Columbia University.
Sommige delen van het geheugen van muizen en mensen zien er wel hetzelfde uit. Zo ligt de hippocampus, die essentieel is voor het geheugen en om te kunnen leren, bij beiden dicht bij het centrum van de hersenen. Maar omdat er ook verschillen zijn tussen de menselijke hippocampus en die van muizen, zijn de onderzoeksresultaten mogelijk minder toepasselijk op mensen. Toch binnen dit nieuwe deelgebied boeiende vondsten. ‘Priming – in die zin dat het brein zich klaarmaakt om een herinnering te vormen – is een erg aantrekkelijk verklaringsmodel’, zegt Tsai.
Dan toch niet langer negeren?
Volgens Ramirez zijn meer van deze experimenten nodig om vast te stellen welke hersencellen deze patronen volgen, en of de patronen dezelfde zijn voor verschillende soorten herinneringen: emotionele momenten, fysieke vaardigheden, of visuele informatie. Uit een breder beeld van hoe we precies herinneringen vormen, kunnen misschien behandelingen voortvloeien voor aandoeningen als posttraumatische stressstoornis of alzheimer. Daarbij zijn herinneringen te hardnekkig, of net niet persistent genoeg.
Er valt nog veel te leren over deze veranderingen in de architectuur van de chromatine. Veel omgevingsfactoren, zoals voeding of stress, kunnen de rangschikking van DNA en eiwitten in chromatine veranderen. En dat kan negatieve gevolgen hebben wanneer het DNA tot expressie wordt gebracht en celgedrag beïnvloedt.
In verdere studies kan ook de focus worden gelegd op zogenaamd ‘junk‑DNA’: de vele DNA-gebieden die geen eiwitten coderen of andere duidelijke effecten hebben in de hersenen. 'Momenteel negeren we eigenlijk 95 procent van het genoom,' aldus Marco. Maar net zoals de enhancers dit aspect van geheugencodering aansturen, zou de rest van deze genen ook een cruciale rol kunnen spelen. ‘We hebben het genoom wel in kaart gebracht, maar we begrijpen er nog steeds het meeste niet van’, zegt hij.
Dit artikel verscheen eerder in Quanta magazine.
Vertaling: Luca Desmet
