Experimentele therapie gaat alzheimer te lijf met licht en geluid

Het ziekteproces van alzheimer vertragen door de patiënt bloot te stellen aan licht en geluid, het klinkt nogal ongebruikelijk. Toch is dit de strategie die neurowetenschappers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Cambridge (VS) nu aan het onderzoeken zijn.

De ziekte van alzheimer kenmerkt zich door ophoping van de eiwitten tau en bèta-amyloïd in de hersenen. De klonters vormen zich al zo’n vijftien jaar voor de eerste symptomen optreden. Pas jaren later beginnen zenuwcellen (de grijze massa) daadwerkelijk af te sterven.

Onderzoekers proberen al lange tijd om het eiwit in de hersenen dat geassocieerd wordt met cognitieve problemen, op te ruimen. Tot nu toe zonder succes. Hoogleraar neurowetenschap Li-Huei Tsai en haar collega’s van MIT boekten succes bij zieke muizen met een therapie gebaseerd op flikkerend licht en geluid van lage frequentie. Eiwitophopingen worden kleiner en het geheugen van de beestjes beter. De eerste tests bij gezonde ouderen laten zien dat herhaalde blootstelling aan het licht en geluid veilig is. Klinische proeven met patiënten zijn dit jaar van start gegaan.

Foto boven: Hoe roder de kleur, hoe meer tau-eiwit in de hersenen. Links het gemiddelde brein van iemand die cognitief gezond is. In mensen met milde symptomen van de ziekte van Alzheimer (rechts) zijn er meer kluwens van tau.

In onze hersenen zitten zenuwcellen die ritmisch ‘vuren’, waarmee ze hersengolven van verschillende frequenties opwekken. Door iemand bloot te stellen aan licht en geluid van een bepaalde frequentie, kan je deze elektrische activiteit in het brein beïnvloeden. De Amerikaanse onderzoekers richten hun therapie op de snelle gammagolven (38-80 Hertz), die bijvoorbeeld betrokken zijn bij aandacht en langetermijngeheugen. “Gamma-ritmes zorgen ervoor dat de activiteit in met elkaar verbonden hersengebieden synchroon verloopt. Ze helpen bij de verwerking van informatie”, legt Tsai uit. “Als dieren of mensen actief bezig zijn met een cognitieve taak, zie je de gamma-ritmes sneller worden.”

Bij de ziekte van Alzheimer lijkt het ritme van gammagolven verstoord. Tsai: “Zowel de kracht als de samenhang van de hersengolven is in verschillende hersengebieden verminderd.” Haar team gebruikt licht- en geluidsgolven met een frequentie van 40 Hz om een soortgelijke frequentie weer in de hersencellen op te roepen.

In 2016 beschreef het team in het vakblad Nature de eerste resultaten rond de behandeling met licht. Bij muizen met alzheimer-achtige kenmerken remde een uur flikkerend licht per dag het ziekteproces. Na een week hadden de dieren minder B-amyloid en tau-ophopingen in de visuele hersenschors (het hersengebied dat binnenkomende beelden vanuit de ogen verwerkt) dan zieke muizen die geen lichttherapie kregen.

Dit voorjaar publiceerde de onderzoeksgroep twee nieuwe artikelen in Cell en Neuron waarin ze hun eerste bevinding verder uitbreiden met geluid. Door zieke muizen te stimuleren met geluidsgolven van 40 Hz vermindert het aantal eiwitklonters in de gehoorschors (het hersengebied waar geluidsprikkels verwerkt worden). Dit keer was ook de hippocampus (een gebied dat belangrijk is voor leren en geheugen) ‘geraakt’ door de therapie. Ook daar werden de ophopingen kleiner. Ten slotte lieten de onderzoekers zien dat een combinatie van geluid en licht effect had op bijna de hele hersenschors, waaronder de prefrontale cortex (het deel waar het diepere nadenken en redeneren plaatsvindt).

De grootste vraag was natuurlijk: verbetert de therapie ook daadwerkelijk het geheugen? Geheugenklachten zijn vaak een eerste verschijnsel van alzheimer. Nou, het lijkt er wel op. Zieke muizen scoorden beter op geheugentests dan hun soortgenoten die geen therapie kregen; ze herkenden plekken waar ze eerder geweest waren beter.

Tsai en haar team doken ook in het achterliggende cellulaire mechanisme. Door de therapie veranderen afweercellen in de hersenen van vorm. Ze gaan meer eiwit vangen en opruimen. Daarnaast worden bloedvaten in het brein wijder, wat waarschijnlijk ook helpt bij de opruiming van eiwitklonten.

Het ziet er zo goed uit, dat een paar maanden terug de eerste studie van start ging met twaalf patiënten met een milde vorm van alzheimer. De helft krijgt zes maanden lang een uur per dag blootstelling aan licht en geluid, de andere helft niet. Op verschillende tijdstippen gedurende dat halfjaar worden bij iedereen de cognitieve vermogens getest, waaronder het geheugen. Met EEG (een methode om de elektrische activiteit van de hersenen te meten) zullen de onderzoekers checken hoe de hersengolven van de patiënten reageren op de stimulatie. Bloedtests moeten uitwijzen of de hoeveelheid bèta-amyloïd en tau in het bloed verandert na therapie.

In deze eerste proef gaat het ook vooral om de vraag of de therapie veilig is, of er bijwerkingen zijn en of het apparaatje dat licht en geluid uitzendt makkelijk thuis te gebruiken is. “Halverwege volgend jaar verwachten we de eerste resultaten”, aldus Tsai. Een tweede studie, waar veertig patiënten aan mee gaan doen, staat in de startblokken.

“Het is een spannend idee, maar een deel van me denkt ‘been there, done that’”, zegt psychofarmacoloog Rudy Schreiber van de Universiteit Maastricht. Hij deed 25 jaar geneesmiddelenonderzoek voor psychiatrische en neurologische ziektes. Het gebeurt vaker dat medicijnen die in dieronderzoek goed werken eenmaal bij mensen tegenvallen, legt hij uit. “Er zijn middelen die bij muizen zorgen voor kleinere eiwitophopingen, nieuwe verbindingen tussen hersencellen, verbetering in het geheugen. En dan werkt het vervolgens niet in mensen.” De zogenaamde bace-inhibitors – bace is een enzym dat betrokken is bij de vorming van amyloïdklonten – faalden pas geleden spectaculair in klinische experimenten. Momenteel is er geen medicijn beschikbaar dat alzheimer kan vertragen.

Illustratie boven: Ophoping van het eiwit béta-amyloïd (lichtgroen) tussen zenuwcellen in de hersenen.

Waarom is het zo moeilijk om een geneesmiddel te vinden dat eiwit uit de hersenen opruimt? “Er bestaan grote gaten in onze kennis over het ziekteproces van alzheimer”, zegt Schreiber. “Al het geneesmiddelenonderzoek richt zich op de hypothese dat de symptomen van alzheimer veroorzaakt worden door tau en bèta-amyloïd. In dierstudies is dat bevestigd, maar dat wil nog niet zeggen dat het ook voor de mens opgaat.”

De hypothese is onjuist, óf deze is nog niet goed getest. Schreiber denkt het tweede. Patiënten krijgen nieuwe medicijnen vaak pas als de eiwitklonters er al lang en breed zijn. Dat werkt niet. Waarschijnlijk moet je in een vroeger stadium behandelen, als de boel nog omkeerbaar is. Ondanks alle tegenslagen is Schreiber optimistisch over het nieuwe initiatief. “Tsai’s resultaten uit dieronderzoek zijn indrukwekkend, zowel op moleculair, cellulair en gedragsniveau. Ze heeft naar veel uitkomstmaten gekeken.”

Het idee van de Amerikaanse onderzoekers om hersengolven te beïnvloeden komt niet uit de lucht vallen. Zo was al bekend dat de frequentie van hersengolven belangrijk is voor leren en geheugen, vermogens die bij alzheimer gaan haperen. Bij mensen met depressie die op geen enkele therapie reageren, wordt elektrische stroom al routinematig toegepast om de hersenactiviteit te veranderen. Breng die twee bevindingen samen – geheugen en hersenstimulatie – en je hebt een nieuw idee om alzheimer te vertragen. Schreiber denkt dat het klassieke geneesmiddelenonderzoek in de toekomst vaker plaats gaat maken voor nieuwe therapieën in de vorm van medische devices, zoals apparaten om de hersenen te stimuleren.

• Hannah F. Iaccarino et al., Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia, Nature. Online op 7 december 2016. doi:10.1038/nature20587

• Anthony J. Martorell et al., Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition, Cell. Online op 4 april 2019. doi:10.1016/j.cell.2019.02.014

• Chinnakkaruppan Adaikkan et al., Gamma entrainment binds higher-order brain regions and offers neuroprotection, Neuron. Online op 7 mei 2019. doi:10.1016/j.neuron.2019.04.011