Hersenonderzoek en nanotechnologie: de kruisbestuiving die leidde tot NERF

Verder bouwend op het succesvolle moleculaire neurowetenschappelijk onderzoek van VIB nodigden VIB-directeur Jo Bury en imec-directeur Gilbert Declerck de knapste koppen in Vlaanderen uit, zowel van VIB als van imec, om met het volgende grote idee te komen in het hersenonderzoek. “We hebben ze in een vergaderzaal bij elkaar gezet voor twee brainstormingsessies, en bij wijze van spreken lieten we ze er pas uit als ze met iets heel geks kwamen”, zegt Bury met een brede glimlach. "Je zou niet geloven hoe snel ze er weer uitkwamen." Op die dag in 2008 begon Neuro Electronics Research Flanders, of NERF, stevig wortel te schieten.

Het is niet zo dat NERF in een garage is opgestart, maar de 'big dream' was er wel. “Het hele concept begon toen Gilbert Declerck, de toenmalige directeur van imec, het onderzoeksinstituut voor micro- en nanotechnologie, en ik 12 jaar geleden spraken”, zegt Jo Bury, algemeen directeur van VIB. “We stonden allebei aan het hoofd van een strategisch onderzoekscentrum in Vlaanderen, maar wel in totaal verschillende domeinen – VIB in biowetenschappen, imec in micro-elektronica. We deelden allebei de idealistische ambitie om de nieuwste snufjes uit de biologie te versmelten met het allernieuwste uit de micro- en nanotechnologie.” 

Een intrigerend concept, maar nog een beetje vaag. Hun gesprekken werden steeds gedetailleerder naarmate ze nadachten over welke gebieden in de biologische wetenschappen het meest ingrijpend konden worden getransformeerd door elektronica. 

"Natuurlijk kwamen we toen bij de hersenen en het zenuwstelsel, een complex netwerk van paden voor elektrische signalen in het lichaam", vervolgt Bury. “Neurowetenschappers van VIB waren al hersencellen aan het kweken in het laboratorium en we vroegen ons af of we echte neuronale netwerken in vitro konden laten groeien en hun elektrische activiteit in real-time konden meten. We waren er echt door gebeten.” 

VIB-wetenschappers en imec-ingenieurs staken de koppen bij elkaar en bedachten een manier om zenuwcellen te laten groeien in een raster dat is uitgelijnd met sensoren om hun activiteit te meten. "Dat was heel cool om te zien", voegt Bury toe. “Maar het was een beetje kunstmatig en leidde niet tot een beter begrip van een werkend brein. Het team moest in vivo werken – dus levende dieren bestuderen – om echte, werkende netwerken in de hersenen te meten. De vraag was hoe.” 

Het VIB/imec-team schreef een visietekst over elektrofysiologie in vivo en voerde een ijkingsstudie uit om te onderzoeken welke technologie er al voor hersenbeeldvorming bestond en wat toonaangevende onderzoekers al hadden gedaan. Bury: “We identificeerden een veelbelovende niche en onderzochten of onze visie uitvoerbaar, realistisch en actueel was (niet te vroeg en niet te laat). De benchmarkstudie onthulde dat er veel op til stond in de elektrofysiologie, maar niets in de lijn waaraan wij dachten: het ontwikkelen van nieuwe tools op basis van micro-elektronica en nanotechnologie om hersenactiviteit met hoge resolutie (duizenden zenuwcellen tegelijk) te meten in levende dieren, tijdens bepaalde gedragingen, om netwerken in de hersenen te bestuderen. We wilden proberen te begrijpen hoe zintuiglijke input (zicht, reuk,…) in de hersenen wordt vertaald in herinneringen en output (activiteit, gedrag,…).” 

“Het eerste wat ons te doen stond was het opstartkapitaal bij elkaar krijgen om deze ambitie in de praktijk te brengen. We schatten dat we minstens 20 miljoen euro nodig zouden hebben om het initiatief te lanceren en tot wasdom te brengen. Hiervoor bundelden we onze krachten met drie stichtende instellingen: imec, KU Leuven en VIB. Het initiatief kreeg ook de steun van de Vlaamse overheid. De volgende stap was het opzetten van een gespecialiseerd laboratorium waarvoor we internationale topwetenschappers uit het domein konden aantrekken”, legt Bury uit. “Onze allereerste hoofdonderzoeker bij NERF was Emre Yaksi, een veelbelovende wetenschapper van MIT, die werkte aan het reuksysteem van de zebravis; het begin van een groot avontuur.” 

Bury: “We hadden het geluk dat echte wereldleiders in het onderzoek enthousiast en geïnspireerd waren door onze visie en deel wilden uitmaken van de internationale wetenschappelijke adviesraad van NERF, om ons te helpen bij het aantrekken van de juiste profielen en het ontwikkelen van de wetenschappelijke plannen en focus van NERF.” 

Het multidisciplinaire team begon met het bestuderen van herseninputs – zicht, gehoor, geur, smaak en aanraking – om te onderzoeken welke reacties deze inputs veroorzaakten op het niveau van het hele systeem, waarbij meerdere neuronen op elkaar inwerken en outputs creëren in de vorm van herinneringen en reacties. 

Deze tweeledige benadering met drie partijen, waarbij neurobiologie en nanotechnologie gecombineerd werden, bewees meteen zijn waarde – en zijn bijzonder karakter. "NERF is in dit opzicht uniek", stelt Sebastian Haesler, de huidige directeur van NERF. “De formule werkt: de technologie die we hier ontwikkelen, wordt gebruikt door hersenwetenschappers over de hele wereld.” 

Twee andere VIB-onderzoekscentra actief in hersenonderzoek vervolledigen het plaatje. Het VIB-UAntwerpen Centrum voor Moleculaire Neurologie focust op de genetische wijzigingen die gepaard gaan met neurodegeneratieve ziekten. Het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek houdt zich bezig met de volgende stap: de cellulaire en moleculaire mechanismen die fysieke ziekten veroorzaken. 

"NERF is de derde stap, die de domeinen van neurobiologie en nanotechnologie overbrugt om grondiger te begrijpen hoe neuronen in het menselijk brein functioneren," voegt Haesler toe. 

Vandaag huisvest NERF zes onderzoeksgroepen die samen een kritische massa vertegenwoordigen van ongeveer 60 wetenschappers met verschillende achtergronden: bio-ingenieurs, genetici, neurobiologen, fysici, wiskundigen, ... Alle groepen worden geleid door vooraanstaande wetenschappers in hun domein, internationaal aangetrokken uit Harvard, MIT, FMI, Max Planck enz. Hoofdonderzoekers bij NERF zijn in de loop der jaren verantwoordelijk geweest voor verschillende belangrijke doorbraken, en hebben zo een wereldwijde reputatie opgebouwd als toonaangevende neurowetenschappelijk onderzoekscentrum. 

"Een van deze doorbraken werd gemaakt door de groep van Karl Farrow, gericht op het blootleggen van de onderlinge verbindingen tussen verschillende neuronen, zoals die in de ogen, die licht en donker detecteren, en die in de hersenen, die verantwoordelijk zijn voor het vertalen van signalen naar beelden die we kunnen interpreteren", zegt Haesler. “Onze wetenschappers ontdekten in dit opzicht volledig nieuwe netwerken en publiceerden hun resultaten in het toonaangevende vakblad Neuron.” 

Onder leiding van Alan Urban ontwikkelden NERF-onderzoekers ook ultrasone beeldvormingstechnieken, waarmee de activiteit van het hele brein met hoge resolutie kan worden gemeten op basis van de bloedstroom. Er wordt nu nagegaan of de techniek nuttig kan zijn om zuurstoftekort of hersenschade vast te stellen bij te vroeg geboren baby's, waarbij de schedel nog niet helemaal is dichtgegroeid.

Het laatste grote nieuws van NERF? “Dat zou 'Neuropixels' moeten zijn”, antwoordt Haesler meteen. 

Neuropixels, ontwikkeld door imec in samenwerking met NERF en een internationaal consortium van partners en medewerkers, zijn kleine elektroden – er passen er duizenden op het uiteinde van een sonde zo dun als een haar – die de activiteit van duizenden zenuwcellen in een brein tegelijk kunnen meten. 

"Deze activiteit kunnen we over langere perioden registreren – dit is niet alleen nuttig om ons begrip van hersenprocessen zoals leren en geheugen te vergroten, maar ook dat van hersenziekten", legt Haesler uit. “NERF werkte samen met vijf grote internationale instituten om Neuropixels 2.0 te ontwikkelen. Deze zijn drie keer kleiner dan de eerste generatie, en in staat om elektrische activiteit op 6000 hersenlocaties tegelijkertijd en over langere periodes vast te leggen. Deze ontwikkelingen zetten wetenschappers wereldwijd in om de hersenen in ongezien detail te bestuderen.” 

Terugblikkend lijkt de geschiedenis van NERF er een van enkel succesverhalen. "Maar de verschillende onderzoeksculturen en -expertises combineren, leverde ook wel hindernissen op", blikt Bury terug. “Ik denk bijvoorbeeld aan het introduceren van biologie in een organisatie die het totaal niet gewend was te werken met levende organismen. Gelukkig hebben we een goede manier van samenwerking gevonden, in een nieuwe omgeving, volledig vanaf nul Ik moet zeggen dat ik erg trots ben op de weg die we samen hebben afgelegd.” 

Bury heeft zijn 'dream big'-houding echter niet verloren en Haesler zit op dezelfde golflengte. "Nu kunnen we de activiteit van duizenden zenuwcellen in een levend brein nauwkeurig meten en registreren. Maar hier is nog een wild idee: hoe zit het met het individueel meten van de activiteit van één enkele zenuwcel op de verschillende plaatsen waar die contact maakt met andere zenuwcellen?” vraagt Bury zich af. "Inderdaad", voegt Haesler eraan toe, " We hebben nog zoveel te ontdekken!”. Neem ook een kijkje naar het artikel 'Nieuwe prikkels bevorderen het leren'.