Hoe transportproblemen ook op microschaal dramatische gevolgen kunnen hebben

Wat als ik je vertel dat het fileprobleem op onze Belgische wegen en de zenuwziekte ALS heel veel met elkaar gemeen hebben? De kans is reëel dat je initieel wat verbaasd bent, maar beide hebben eigenlijk heel wat raakvlakken met elkaar.

Ons wegennet bestaat uit snelwegen, gewestwegen en kleinere lokale wegen die gebruikt worden om mensen en goederen te vervoeren doorheen ons land. De cellen in ons lichaam hebben eigenlijk een vergelijkbare transportinfrastructuur dat gebruikt wordt voor onder andere het intracellulair transport van eiwitten, vetten, DNA, RNA, lysosomen (verantwoordelijk voor het opruimen en recycleren van beschadigde onderdelen van de cel) en mitochondriën (de energiefabriekjes in de cel) doorheen de cel. Dit “cellulaire wegennet” bestaat uit actine filamenten en microtubuli. Deze laatste zijn vergelijkbaar met de snelwegen van de cel en worden gebruikt door moleculaire motoreiwitten (kinesine en dyneïne) die vastgemaakt worden aan de te transporteren onderdelen en deze transporteren doorheen de cel. Daardoor kunnen deze moleculaire motoreiwitten gezien worden als de auto’s en vrachtwagens van de cel.

Amyotrofe laterale sclerose, beter bekend als ALS, is een neuromusculaire ziekte waarbij de motorische zenuwcellen geleidelijk aan afsterven. Deze zenuwcellen verbinden ons centraal zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) met onze spieren. Wanneer deze cellen geen signalen meer verzenden naar onze spieren zullen deze laatste progressief verzwakken (amyotrofie). Aangezien de ziekte progressief en tot nog toe ongeneeslijk is, krijgen ALS-patiënten geleidelijk aan bewegings -en communicatieproblemen. In de laatste stadia van deze verschrikkelijke ziekte verzwakken ook de ademhalingsspieren, een proces waaraan de patiënten uiteindelijk zullen sterven. Gemiddeld leven ALS-patiënten tussen 3 en 5 jaar na het vaststellen van de ziekte. De exacte oorzaak van ALS is tot op de dag van vandaag nog altijd niet bekend, maar wel weten we dat ongeveer 10% van alle gevallen erfelijk is en dus het gevolg is van een welbepaalde genmutatie.

Axonen zijn de lange uitlopers van zenuwcellen die de elektrische signalen afkomstig van het centraal zenuwstelsel geleiden tot aan onze spieren. Dankzij de soms uitzonderlijke lengte van deze axonen (tot meer dan één meter) zijn motorische zenuwcellen de grootste cellen in het menselijk lichaam. Om zichzelf gezond en functioneel te houden maken zenuwcellen continu gebruik van hun microtubuli en moleculaire motoreiwitten om voedingsstoffen en organellen te transporteren van het cellichaam dat zich in ons centraal zenuwstelsel bevindt en de axonen die zich veelal in onze ledematen bevinden. Door de uitzonderlijke lengte van motorische zenuwcellen is dit proces, dat axonaal transport wordt genoemd, heel belangrijk in motorische zenuwcellen en zijn deze cellen ook het meest kwetsbaar voor problemen met dit proces en worden ze waarschijnlijk daardoor ook selectief aangetast bij patiënten met ALS.

In het labo voor neurobiologie (Vlaams Instituut voor Biotechnologie + KU Leuven) bestuderen wij erfelijke vormen van ALS en zijn we tot de conclusie gekomen dat mutaties in 3 verschillende genen (FUS, TARDP en C9orf72) verantwoordelijk zijn voor de verstoring van axonaal transport, een cruciaal proces in onze zenuwcellen. Om dit proces te onderzoeken zijn we gestart van huidcellen van ALS-patienten met de desbetreffende mutaties en gezonde vrijwilligers en hebben we deze cellen omgevormd tot stamcellen (induced pluripotent stem cells, iPSCs). Deze stamcellen kunnen we gebruiken om in vitro motorische zenuwcellen te creëren. Deze cellen behandelen we vervolgens met een fluorescente stof die gaat binden aan de mitochondriën zodat we het transport ervan kunnen bestuderen onder een fluorescentiemicroscoop. 

Weten wat er mis gaat met onze motorische zenuwen in ALS is een goede eerste stap en noodzakelijk om in de toekomst een medicijn of therapie voor deze verschrikkelijke zenuwziekte te ontwikkelen. Mijn collega’s zijn echter nog een stap verder gegaan en hebben getracht om het defect in axonaal transport te herstellen. Hiervoor hebben we gebruik gemaakt van een bepaalde chemische stof (HDAC6-inhibitoren) die ervoor zorgt dat de microtubuli minder hindernissen bevatten voor de moleculaire motoren en dat deze hun functie dus beter kunnen uitvoeren. Terugkoppelend naar mijn eerdere analogie kan dit gezien worden als het renoveren of uitbreiden van de snelwegen. Een andere oplossing van dit probleem kan natuurlijk ook gezocht worden door te kijken naar de moleculaire motoren zelf en de defecten die daar optreden aan te pakken. Dit zou je dan kunnen zien als het wegtakelen van de stilstaande auto’s op de snelweg die de weg voor anderen versperren.   

Het recent gepubliceerde werk uit het labo neurobiologie door prof. Ludo van den Bosch en prof. Philip van Damme is alvast hoopgevend en kan een stap in de goede richting betekenen voor de behandeling van ALS en misschien zelfs andere zenuwziektes. 

Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be.