Nobelprijs Geneeskunde: De plattegrond in uw hoofd

De Amerikaan John O'Keefe en de Noren May-Britt en Edvard Moser hebben dit jaar de Nobelprijs voor Geneeskunde gewonnen. De wetenschappers ontdekten een geavanceerd navigatiesysteem in ons brein. Dat maakt gebruik van bijzondere zenuwcellen: de plaatscellen en de gridcellen. Deze cellen tekenen complete landkaarten waarop ze precies bijhouden waar we ons bevinden, waar we vandaan komen en waar we heen gaan.

In de film Memento uit 2001 loopt de hoofdpersoon, Lenny, hersenletsel op. Daardoor kan hij zich een gebeurtenis niet langer dan één of twee minuten herinneren. Deze vorm van geheugenverlies staat onder neurologen en neuropsychologen bekend als anterograde amnesie. Patiënten die eraan lijden, herinneren zich – net als Lenny – wel nog gebeurtenissen uit hun leven voorafgaand aan de hersenbeschadiging, maar kunnen van wat zich daarna voordoet geen permanente herinneringen meer vormen. Voor hun gevoel is hun levensgeschiedenis geëindigd net voordat de stoornis ontstond.

Functioneert de hippocampus niet meer, dan kunnen we geen nieuwe, bewuste herinneringen meer aanmaken

In het geval van Lenny werd het probleem waarschijnlijk veroorzaakt door schade aan de hippocampus, een diep in de hersenen gelegen structuur die voor het geheugen van essentieel belang is – en die ook een belangrijke rol speelt in bijzonder intrigerend neurowetenschappelijk onderzoek dat verstrekkende implicaties kan hebben. Tientallen jaren van onderzoek leidden tot het inzicht dat de hippocampus en het deel van de hersenschors eromheen meer doen dan alleen de gebeurtenissen in ons leven een plekje in de tijd toewijzen. De hippocampus – samen met een onlangs ontdekte groep cellen in de omringende cortex, die bekend staan als grid cells (‘roostercellen’) – volgt ook onze beweging door de ruimte. Op die manier verschaft hij ons een grote hoeveelheid informatie die ons een context biedt waarin we de gebeurtenissen in ons leven een plaats kunnen geven. Het beeld dat uit dit onderzoek oprijst is van historische belang en van een niet geringe schoonheid.

Hoe creëert het brein autobiografische herinneringen en hoe slaat het die op? Hoewel de vraag wetenschappers, filosofen en schrijvers al eeuwen in de ban houdt, is het pas vijftig jaar geleden dat onderzoekers een hersengebied ontdekten dat voor deze taak duidelijk onmisbaar is: de hippocampus. De functie van de hersenstructuur werd duidelijk in 1953, toen de Amerikaanse chirurg William Scoville de epileptische aanvallen die het leven van zijn patiënt H.M. bedreigden, probeerde te verlichten. Hij verwijderde het grootste deel van de hippocampus, om vervolgens tot de ontdekking te komen dat H.M. niet langer nieuwe, bewuste herinneringen kon vormen. Het geval van H.M. – in combinatie met een groot aantal dierproeven de decennia daarna – heeft ondubbelzinnig aangetoond dat de hippocampus als een soort coderingsmechanisme voor herinneringen fungeert en op die manier de tijdbalk van ons leven vastlegt.

In de jaren zeventig inspireerde een andere ontdekking tot de theorie dat de hippocampus ook onze beweging door de ruimte opslaat. In 1971 ontdekten John O’Keefe en Jonathan Dostrovsky – beiden toen verbonden aan University College in Londen – dat neuronen in de hippocampus plaatsafhankelijke vuurpatronen vertoonden. Dat wil zeggen dat bepaalde ‘plaatscellen’ – zoals O’Keefe deze neuronen in de hippocampus noemde – enthousiast actiepotentialen begonnen af te geven (de elektrische impulsen die zenuwcellen gebruiken om met elkaar te communiceren) telkens wanneer een rat zich op een bepaalde plaats bevond, maar zich niet lieten horen wanneer het dier zich elders bevond. Elke plaatscel vuurde dus bij slechts één locatie, ongeveer als een inbraakalarm dat in een tegel in de gang is aangebracht. Soortgelijke onderzoeksresultaten zijn sindsdien gerapporteerd bij andere diersoorten, inclusief de mens.

De opmerkelijke ontdekkingen brachten O’Keefe en Lynn Nadel, momenteel verbonden aan de Universiteit van Arizona, op het idee dat de hippocampus misschien wel de plaats in de hersenen is waar zich een ‘cognitieve kaart’ van de omgeving bevindt. Hun redenering luidde dat de plaatscellen in de hippocampus de verschillende aspecten van de ervaring – binnen het raamwerk van de locaties en de contexten waarin gebeurtenissen zich voordoen – ordenen. En dat dit contextuele raamwerk de relaties tussen de verschillende aspecten van een gebeurtenis zodanig codeert dat ze later weer uit het geheugen kunnen worden opgeroepen.

Over deze opvatting zijn jarenlang verhitte debatten gevoerd, maar langzamerhand lijken de geleerden het er wel over eens dat de hippocampus op een of andere manier een ruimtelijke context verschaft die van cruciaal belang is voor het episodisch geheugen (het geheugen voor gebeurtenissen die in het verleden hebben plaatsgevonden). Als u zich een gebeurtenis uit het verleden herinnert, dan herinnert u zich niet alleen de mensen, voorwerpen en andere afzonderlijke elementen van die gebeurtenis, maar ook de spatiotemporele context waarin de gebeurtenis zich voordeed. Daardoor bent u in staat die gebeurtenis van soortgelijke gebeurtenissen met soortgelijke elementen te onderscheiden.

Maar hoe dan?

Ondanks intensief onderzoek slaagden de wetenschappers er echter niet in de vinger te leggen op de exacte mechanismen die de hippocampus gebruikt om deze contextuele representatie van een herinnering te creëren. Een belangrijk obstakel was dat we maar weinig wisten van de hersengebieden die de hippocampus van informatie voorzien. Eerder onderzoek deed vermoeden dat de entorinale cortex – een deel van de hersenschors vlak voor de hippocampus – ruimtelijke informatie codeert op ongeveer dezelfde manier als de hippocampus, maar dan minder nauwkeurig.

Deze opvatting is nu, door de ontdekking van een systeem van gridcellen in de mediale entorinale cortex, compleet op haar kop gezet. Deze ontdekking wordt beschreven in een recente reeks artikelen van de hand van Edvard Moser en May-Britt Moser van de Noorse Universiteit voor Wetenschap en Technologie. Anders dan een plaatscel, die telkens vuurt wanneer een rat zich op één enkele, specifieke locatie bevindt, vuurt een gridcel wanneer de rat zich op verschillende plaatsen bevindt – zolang die plaatsen maar deel uitmaken van een verbazingwekkend uniform zeshoekig rooster. Het is alsof de cel in contact staat met een aantal tegels die van een inbraakalarm zijn voorzien en die op specifieke, regelmatige afstanden van elkaar liggen. De locaties die een bepaalde gridcel activeren zijn geordend in een exact, zichzelf repeterend roosterpatroon, bestaande uit gelijkzijdige driehoeken die als een mozaïek over de bodem van de omgeving gelegd zijn.

Stel dat u een vloeroppervlak probeert te bedekken met ronde eetborden, waarbij u zoveel mogelijk borden moet zien kwijt te raken en elk bord wordt omringd door andere borden die allemaal dezelfde afstand tot elkaar hebben. Zo ongeveer ziet het activeringspatroon eruit waarmee elke afzonderlijke gridcel verbonden is. Loopt een rat over de vloer, dan vuurt een gridcel in het brein telkens wanneer ze in de buurt van het middelpunt van een bord komt. Tegelijkertijd zijn andere gridcellen verbonden met hun eigen zeshoekige roosterpatronen. De roosters die bij naburige gridcellen horen, zijn van ongeveer dezelfde afmetingen, maar enigszins ten opzichte van elkaar verschoven. De roosterpatronen overlappen elkaar.

Deze gridcellen, zo concludeert het echtpaar Moser, zijn naar alle waarschijnlijkheid de cruciale componenten van een hersenmechanisme dat continu de ruimtelijke oriëntering van de rat up-to-date houdt, zelfs wanneer er geen zintuiglijke indrukken uit de omgeving zijn. En zij vormen vrijwel zeker de basale ruimtelijke input die de hippocampus gebruikt om het zeer specifieke, contextafhankelijke vuurpatroon van de plaatscellen te creëren.

Dit is een van de meest opmerkelijke ontdekkingen in de geschiedenis van het hersenonderzoek, vooral als het gaat om het registreren van de activiteit van afzonderlijke onderdelen van de hersenen. Toen ik in mijn werkkamer het artikel waarin deze ontdekking werd aangekondigd voor het eerst las, realiseerde ik mij onmiddellijk dat ik een tekst zat te lezen die voor de neurowetenschappen van historische betekenis was. Niemand had ooit eerder melding gemaakt van een eigenschap van neuronale responsen die zo geometrisch regelmatig was, zo kristallijn, zo volmaakt.

Dit kon toch niet waar zijn? Maar de onderzoeksresultaten lieten geen ruimte voor twijfel. “Van nu af aan wordt alles anders”, mompelde ik. Mijn opwinding werd deels veroorzaakt door de pure schoonheid van het reactiepatroon van de gridcellen. Bovendien was ik ervan overtuigd dat dit een grote stap was in onze zoektocht om te begrijpen hoe de hippocampus de basis zou kunnen vormen van het episodisch geheugen. De gridcellen geven een concreet aanknopingspunt voor de vraag wat voor soort informatie in een van de belangrijkste vormen van input voor de hippocampus gecodeerd is.

Op basis van deze ontdekking kunnen we realistischer modellen gaan maken van het soort berekeningen dat de hippocampus uitvoert om deze roosterrepresentaties te transformeren in de meer complexe eigenschappen van de plaatscellen die we de voorbije dertig jaar hebben ontdekt. Zo zijn in verschillende omgevingen verschillende groepen plaatscellen actief, terwijl alle gridcellen in alle omgevingen actief lijken te zijn. Hoe wordt de algemene ruimtelijke kaart die door de gridcellen wordt gecodeerd omgezet in de omgevingsspecifieke (of contextspecifieke) kaart die door de plaatscellen wordt gecodeerd?

Daar komt nog bij dat de ontdekking van de gridcellen het idee bevestigt dat de hippocampus en de mediale temporaalkwab uitstekend als model kunnen dienen om te begrijpen hoe het brein cognitieve representaties van de ‘buitenwereld’ construeert die niet expliciet aan enige zintuiglijke prikkel gekoppeld zijn. Er bestaat geen enkel patroon van visuele oriëntatiepunten, auditieve prikkels, somatosensorische informatie of andere gewaarwordingen dat een gridcel er ooit toe zou kunnen brengen in enige omgeving op zo’n kristallijne manier te vuren. Dit vuurpatroon – dat altijd hetzelfde is, ongeacht of de rat zich nu in een vertrouwde, goed verlichte ruimte of op een onbekende, pikdonkere plaats bevindt – moet een puur cognitieve constructie zijn. Weliswaar worden de vuurpatronen van de gridcellen door zintuiglijke input vanuit de vestibulaire, visuele en andere zintuigsystemen up-to-date gehouden en geijkt, maar ze zijn niet afhankelijk van externe zintuiglijke prikkels.

Sommigen beweren dat ook de plaatscellen in de hippocampus op een soortgelijke manier onafhankelijk zijn. Anderen wijzen er echter op dat we weten dat externe oriëntatiepunten invloed hebben op de plaatscellen en dat die cellen de neiging hebben op afzonderlijke locaties te vuren. Dat zou betekenen dat plaatscellen vooral geactiveerd worden door unieke combinaties van zintuiglijke oriëntatiepunten die op bepaalde locaties voorkomen. Deze redenering kan de vuurpatronen van de gridcellen niet verklaren.

De weg voor ons

Wat kan dan de dynamica van de gridcellen verklaren? Een mogelijkheid is dat deze cellen een dier, door zijn eigen bewegingen te monitoren, in staat stellen constant zijn fysieke locatie te ‘updaten’ op een interne cognitieve kaart. Die informatie wordt vervolgens doorgegeven aan de hippocampus, die deze ruimtelijke representatie combineert met andere data over een gebeurtenis en zo specifieke, context- rijke herinneringen aan unieke ervaringen creëert – een vermogen dat Lenny in de film Memento is kwijtgeraakt.

De ontdekking van de gridcellen heeft een bijna tastbaar gevoel van opwinding teweeggebracht. Het is heel goed mogelijk dat verder onderzoek aan gridcellen (in combinatie met de andere belangrijke informatieleverancier van de hippocampus: de laterale entorinale cortex) de neuronale mechanismen aan het licht zal brengen die ons in staat stellen ons onze persoonlijke geschiedenis te herinneren – een cruciaal proces dat aan de basis ligt van ons gevoel van identiteit.