Een nieuw vermageringsmiddel belooft opmerkelijke resultaten. Toch is waakzaamheid gewenst, vindt hoogleraar en arts Hendrik Cammu. Hij stelt zich vragen bij de studies, en bij de niet aflatende zoektocht naar vermageringsmedicijnen.
Ik heb het zelden, eigenlijk nooit, gezien. In drie weken tijd, tussen 15 februari en 4 maart, verschenen in de drie medische tijdschriften met de hoogste impactfactor (The New England Journal of Medicine, The Lancet en The Journal of the Medical Association) vier publicaties over een nieuw en erg doeltreffend vermageringsmiddel. Het medicijn heet semaglutide.
Het waren gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, opgezet door wetenschappers van diverse instellingen. Het onderzoek is gesponsord door de maker van het middel, de Deense farmareus Novo Nordisk. Het loopt nog steeds en in de nabije toekomst mogen we nog meer publicaties verwachten over het onderwerp, met de nodige nuanceringen en verfijningen.
Veertig jaar geleden was een op de tien mensen te zwaar, nu is dat zowat de helft van de wereldbevolking
De onderzoekers schuiven opzienbarende resultaten naar voren. Bij proefpersonen stelden ze vast dat wekelijkse inspuitingen van semaglutide na 68 weken leidde tot gewichtsverliezen van 10 à 16 procent, of 10 tot 17 kilogram. Ter vergelijking: specialisten zijn al heel tevreden als een patiënt door leefstijlaanpassingen en een voorgeschreven dieet na een jaar 5 procent gewicht verliest. De wetenschappers noteerden verder dat de bloeddruk verlaagde en de vetten in het bloed verbeterden. De deelnemers werden met andere woorden cardiovasculair gezonder.
Een van de vier studies betrof enkel patiënten met ouderdomsdiabetes. Ook zij verloren ongeveer 10 procent van hun lichaamsgewicht en ze hadden minder diabetesmedicatie nodig. In een andere van de vier studies werden de inspuitingen na twintig weken gestopt en vervangen door placebo-injecties. Resultaat: de deelnemers werden opnieuw zwaarder met gemiddeld 7 kilogram.
Met dank aan darmhormonen
Hoe konden de onderzoekers zulke goede resultaten afdwingen? Het medicijn dat ze gebruikten is een middel dat de werking nabootst van zogeheten incretines. Dat zijn darmhormonen die na het nuttigen van een maaltijd door de dunne darm worden uitgescheiden. Ze stimuleren de aanmaak van insuline in de pancreas en vertragen de maaglediging. Kort gezegd kun je stellen dat deze hormonen vermijden dat zich na de maaltijd glucosepieken voordoen in het bloed.
Voor patiënten met ouderdomsdiabetes zijn medicijnen die deze incretines nabootsen interessant. Diabetici maken in het lichaam minder incretine aan, met als resultaat dat de glucose in het bloed na de maaltijd wel piekt en daar ook langer blijft. Deze middelen maken ondertussen deel uit van het therapeutisch arsenaal van artsen die diabetici behandelen. Ze zijn duur, maar worden in België voor diabetespatiënten terugbetaald.
In 2007 kwam met exenatide een eerste kunstmatige incretine op de Europese markt. Een tweede, genaamd liraglutide, volgde in 2009. Ondertussen zijn er vijf incretinemiddelen in België verkrijgbaar, semaglutide is er een van.
Experts schatten de winstmarge voor een werkende vermageringspil op 4.000 tot 10.000 miljard euro
De incretinenabootsers hebben enkele zeer interessante neveneffecten. Zoals eerder gezegd vertragen ze de maaglediging, aanzienlijk. Daardoor voelt de patiënt zich vaak misselijk, soms gaat die misselijkheid gepaard met braakneigingen en diarree. Daarnaast verminderen de middelen niet geheel onverwacht de eetlust en stimuleren ze het verzadigingsgevoel. Het gevolg van dat alles is dat de patiënt vermagert.
Gewichtsverlies zie je bij alle incretines, maar het effect is het grootste bij semaglutide. Vandaar dat de onderzoekers zich toespitsen op dat middel. In België is liraglutide trouwens onder de merknaam Saxenda geregistreerd als vermageringsmiddel bij obesitas. Het medicijn, dat patiënten dagelijks moeten inspuiten, is niet denderend doeltreffend. Studies tonen aan dat je na een jaar hooguit 6 procent van je lichaamsgewicht verliest. Het is ook duur: je moet er maandelijks 245 euro voor neertellen, en daarvan wordt niets terugbetaald.
Blinde vlekken
Op het onderzoek en het medicijn zelf valt wel wat aan te merken. Het aantal proefpersonen varieerde tussen de vier studies van 611 tot 1.961 deelnemers. Ze waren gemiddeld 46 jaar oud en wogen gemiddeld 106 kilogram. Driekwart van hen was vrouw, en ook driekwart was wit. De studiepopulatie was dus niet bepaald representatief voor de algemene populatie.
De dosis semaglutide die gebruikt werd om te vermageren was tweeënhalve keer groter dan de dosis die diabetespatiënten standaard krijgen toegediend. Zo ongeveer iedereen had maagdarmlast, maar volgens de onderzoekers was dat geen reden om met de behandeling op te houden. Slechts 3 à 5 procent van de deelnemers liet de therapie stopzetten wegens de neveneffecten.
De studies werden geëvalueerd na zestien maanden, niemand weet wat het effect na enkele jaren zal zijn. Het is wel geweten dat met de spuitjes het vermageren negen tot twaalf maanden aanhoudt, om dan een plateau te bereiken. Maar net als bij een dieet verdikt de patiënt opnieuw als de behandeling stopt. Je moet dus blijven behandelen. Hoe groot zal op termijn de therapietrouw zijn als je weet dat je je vele jaren lang wekelijks moet inspuiten?
De neveneffecten die hierboven werden aangehaald zijn niet min: misselijkheid, braken, diarree. Daarnaast geven middelen die incretines nabootsen ook een verhoogd risico op galstenen en op een ontsteking van de alvleesklier. Er is altijd al discussie geweest over het verband tussen incretinenabootsers en ontsteking van de alvleesklier. Patiënten met een voorgeschiedenis van pancreasontsteking worden daarom geweerd uit studies.
Is er een link tussen de middelen en alvleesklierkanker? Die is nooit aangetoond, maar ook nooit definitief weerlegd. Wie de middelen inspuit, moet weten dat deze nieuwe medicatiegroep nog maar zo’n dertien jaar op de markt is en kanker een ziekte is die zich pas na vele jaren manifesteert. Bij knaagdieren vonden onderzoekers in elk geval een verband tussen semaglutidepillen en schildklierkanker.
Het is bekend dat semaglutide niet mag worden toegediend aan diabetespatiënten met netvliesaantasting. Bij hen kunnen de middelen het zicht verslechteren. Ook zij worden daarom geweerd uit studies.
Tot slot is er het prijskaartje. De kans is zeer klein dat semaglutide ooit in aanmerking zal komen voor terugbetalingen. Weinig patiënten zullen zich de therapie kunnen veroorloven.
Heilige graal
Zeker 1,5 miljoen Belgen hebben overgewicht in combinatie met een chronische ziekte of zijn zwaarlijvig. Wereldwijd zijn 800 miljoen mensen zwaarlijvig, een kleine 2 miljard personen lijden aan overgewicht. En dat aandeel groeit. Veertig jaar geleden was een op de tien mensen te zwaar, nu is dat zowat de helft van de wereldbevolking. Dat klinkt als kassagerinkel in de oren van de farmaceutische industrie, die volop inzet op onderzoek naar de magic bullet tegen zwaarlijvigheid.
Volgens experts kan een vermageringspil het meest lucratieve medicijn in de geschiedenis van de geneeskunde worden, met een geschatte winstmarge van 4.000 tot 10.000 miljard euro. Geld doet de eerbaarheid dalen. Het ethische trackrecord van de farma-industrie in haar queeste naar het ultieme vermageringsmiddel oogt niet fraai (zie kaderstuk).
Al in de jaren 1960 werden in Frankrijk en ook in België fenfluramines (Isomeride) gebruikt als eetlustremmer. Fenfluramine is een amfetamine, aangewend tegen het syndroom van Dravet, een zeer ernstige vorm van kinderepilepsie. Een van de talrijke gemelde neveneffecten van het medicijn was een verminderde eetlust met vermagering. Een nieuwe indicatie voor het medicijn was geboren.
Tussen 1963 en 1996 zouden pakweg 50 miljoen Europeanen het medicijn hebben genomen om te vermageren. Begin jaren 1990 echter hadden enkele Franse artsen gevraagd het middel te verbieden. Het kon namelijk pulmonale hypertensie, een dodelijke hart- en longziekte, veroorzaken, vooral bij vrouwen. Sterker nog, het risico op de ziekte bleef verhoogd, zelfs jaren nadat de patiënt gestopt was met het medicijn te nemen.
Tegen alle logica in vroeg producent Wyeth om fenfluramine in de VS op de markt te brengen. De hart- en longspecialist Stuart Rich was ontzet toen het Amerikaanse geneesmiddelenagentschap FDA daarvoor toelating gaf. Kort nadien werden de eerste gevallen van pulmonale hypertensie gemeld. De sterfte aan de ziekte na een jaar bedroeg 80 procent. In een tv-interview zei Rich dat het product gevaarlijk was. Een uur later kreeg hij een dreigtelefoon van een directielid van Wyeth die zei dat hij niet meer met de media mocht praten, of ‘bad things might start happening to you’.
Wyeth ontkende later te hebben gebeld. Het kwam tot rechtszaken. Uit interne documenten bleek dat Wyeth veel meer gevallen van pulmonale hypertensie kende (ook in België) dan ze aan het FDA had doorgegeven. Fenfluramine werd in 1997 van de Amerikaanse markt gehaald en een jaar later wereldwijd verboden. Het medicijn was een ramp voor Wyeth. In 2006 had de firma al 21 miljard dollar vrijgesteld om gedupeerden schadeloos te stellen. Vandaag mag fenfluramine enkel nog worden voorgeschreven als weesgeneesmiddel voor het syndroom van Dravet.
Happy, horny and skinny pill
Sommige producenten van vermageringspillen zijn hardleers. Tussen 1976 en 2009 verkocht het Franse farmabedrijf Servier een ‘fenfluramine-achtig’ amfetamine als vermageringspil onder de naam Mediator. Het was een middel tegen diabetes type 2 dat ook de eetlust remde. Eind jaren 1990 raakte bekend dat het medicijn hartklepproblemen en pulmonale hypertensie kon veroorzaken. Ongeveer 5 miljoen Fransen, vooral vrouwen, namen het medicijn. Tussen de 500 en 2.100 mensen zijn eraan gestorven.
Het duurde nog tot 2009 voordat het Europese geneesmiddelenbureau EMA het middel in de EU verbood. Maar het was pas op 29 maart van dit jaar dat het Franse gerecht het bedrijf Servier schuldig bevond aan ‘misleiding met verzwarende omstandigheden’ en ‘onvrijwillige doodslag en verwondingen’. Een kopstuk kreeg een voorwaardelijke gevangenisstraf en het bedrijf moest een fikse boete betalen. Het bedrijf trof met nabestaanden schikkingen ter waarde van honderden miljoenen euro’s.
Interessant in dit proces was dat ook de Franse toezichthouder op de medicijnen, die al lang op de hoogte was van het gevaar maar niets ondernam, ook veroordeeld werd tot een geldboete. Mediator werd in 1978 al in België verboden, en is in Nederland zelfs nooit op de markt verschenen.
Reductil (sibutramine) is een medicijn dat in de hersenen de eetverzadiging en verbranding bevorderde. Het werd op de markt gebracht door de Amerikaanse firma Abbott en in de EU verboden in 2010 wegens een, in vergelijking met placebo, 16 procent toegenomen kans op hartklepverwikkelingen en hersenbloeding.
Het Britse GSK (Glaxo-Smith-Kline) had ontdekt dat hun antidepressivum Wellbutrin (bupropion) een prettige bijwerking had: de patiënt vermagerde. Extra onderzoek doen voor deze indicatie zou enorm veel geld hebben gekost en dus koos GSK een andere weg. Artsen kregen snoepreisjes en financiële bonussen om andere artsen Wellbutrin te laten voorschrijven als afslank- en ook als libidoverhogend middel. Het motto was: ‘the happy, horny and skinny pill’.
Voor die indicaties had het middel geen registratie. Die praktijk heet ‘off-labeling’ en is bovendien strafbaar. Het pleit werd beslecht voor de rechtbank. GSK moest 3 miljard dollar boetes betalen. GSK is nu veel transparanter en ethisch correcter. In ons land is bupropion op de markt als antidepressivum (Wellbutrin) en als rookstopmedicijn (Zyban).
Voor na het restaurantbezoek
Dan is er nog het verhaal van de met veel bombarie gelanceerde eetlustremmer die rechtstreeks inwerkt op de cannabisreceptor van de hersenen: Acomplia (rimonabant) van de firma Sanofi-Aventis. Rimonabant kwam in 2006 op de markt maar had een rist ernstige neveneffecten. Maagdarmklachten kwamen vaak voor. Van de Acomplia-gebruikers werd 10 procent depressief en het medicijn verdubbelde het risico op psychiatrische klachten als angst, irritatie en slapeloosheid. 1 procent van de gebruikers had zelfmoordgedachten. Dat gaf de doodsteek aan het medicijn. Rimonabant werd in 2008 uit de handel genomen.
In België is orlistat nog beschikbaar als vermageringspil. Orlistat werkt niet op de hersenen. Het remt de werking van het eiwit lipase waardoor de darm een derde minder vet opneemt. Het niet opgenomen vet komt met de ontlasting naar buiten, die daardoor vettig, stinkend en plat wordt. Orlistat is veilig, al wordt het niet aan kinderen gegeven omdat het ook de opname van enkele noodzakelijke vitamines kan remmen.
Het middel heeft een beperkte invloed op gewichtsverlies, en zal al helemaal geen effect hebben op de obesitasepidemie. Ik heb het regelmatig weten gebruiken als fashion drug door zakenmensen die vaak op restaurant gaan en na de maaltijd een pil slikken om hun overdaad aan vet en calorieën in versnelde transit, spetterend en onwelriekend, naar buiten te jagen.
Het bedrijf dat de ultieme vermageringspil vindt – een middel dat efficiënt is en geen neveneffecten heeft – heeft de heilige graal te pakken. De markt van obesitaspatiënten is onmetelijk groot. En een pilletje nemen is toch zoveel gemakkelijker dan diëten. De farma-industrie wil tegen elke prijs eetlustremmers op de markt brengen. Het stopt bijzonder veel middelen in lobbywerk om administraties als het Amerikaanse geneesmiddelenagentschap FDA te bewerken. Tientallen miljoenen dollars werden al uitgegeven om FDA-leden, medische verenigingen en topdokters te beïnvloeden.
In het Amerikaanse dagblad The Washington Post liet Diana Zuckerman, hoofd van het National Center for Health Research optekenen: ‘Ik zie overal belangenvermenging, niet het minst in de academische wereld. De mensen die de nieuwe medicijnen moeten goedkeuren en advies geven over de veiligheid zijn gebaat bij het economische succes ervan. Dat is het grote probleem met de vermageringsfarmacie.’
Tot op heden is de zoektocht naar de vermageringspil geen groot succes. Het valt af te wachten of de vermageringsspuit daar verandering in brengt.
